Pooja Toshniwal Paharia

Le scRNA-seq multi-organes révèle que les régulateurs pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires peuvent être exploités pour un traitement personnalisé des maladies immunitaires

Dans une étude récente publiée dans Rapports cellulaires MédecineLes chercheurs ont effectué le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) monocellulaire multi-organes (seqARNsc) du modèle murin d’arthrite induite par le collagène (CIA) pour évaluer les altérations de la maladie inflammatoire à médiation immunitaire (IMID) par la caractérisation du génome, l’organisation des organomes et la priorisation des voies dans les données multi-organes.

Étude : L'analyse d'une seule cellule provenant de plusieurs organes révèle un système d'interrupteur marche/arrêt avec un potentiel de traitement personnalisé des maladies immunologiques.  Crédit d'image : Graphiques 3D Alpha Tauri / Shutterstock
Étude : L’analyse d’une seule cellule provenant de plusieurs organes révèle un système d’interrupteur marche/arrêt avec un potentiel de traitement personnalisé des maladies immunologiques. Crédit d’image : Graphiques 3D Alpha Tauri / Shutterstock

Arrière-plan

De nombreux patients atteints d’IMID ne présentent pas de réponse adéquate au traitement. Les mécanismes moléculaires, les cibles thérapeutiques et les biomarqueurs des IMID doivent être explorés plus avant pour un traitement réussi ; cependant, l’interaction de plusieurs gènes complique l’analyse. La gestion de diverses manifestations cliniques tout au long de l’organome justifie une enquête plus approfondie sur les organes affectés pour disséquer la complexité et l’hétérogénéité des processus moléculaires sous-jacents.

Les études devraient déterminer si les changements immunologiques peuvent être organisés en structures primordiales, permettant des analyses systématiques et détaillées, et si la hiérarchie peut être exploitée pour hiérarchiser les cibles moléculaires pour le diagnostic et la thérapie.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont effectué une analyse de séquençage d’ARN unicellulaire à l’aide d’un modèle CIA pour développer des stratégies au niveau du système qui définissent les structures liées à l’IMID qui pourraient être testées pour les IMID humains.

Des animaux murins DBA1/J (n = 6,0) atteints d’arthrite induite par le collagène et des animaux murins témoins (n ​​= 4,0) ont été utilisés pour les analyses. L’équipe a organisé les changements immunologiques dans un modèle de maladie multicellulaire et multiorganique (MO-MCDM), qui montre les interactions moléculaires estimées à l’intérieur et entre les organes. Des méta-analyses IMID humaines ont été réalisées, suivies d’analyses intégrées de données multi-organes du modèle murin d’arthrite induite par le collagène et de maladies inflammatoires à médiation immunitaire humaine 10.0.

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L’équipe a analysé dix organes, à savoir les articulations, les ganglions lymphatiques, le sang, la peau, le thymus, les poumons, les muscles des membres, le foie, les reins et la rate, chez ≥1,0 ​​souris gravement arthritiques et souris témoins en bonne santé. Après contrôle de qualité, 3320, 814, 2230, 4565 et 1167 cellules ont été récupérées de la rate, des poumons, des articulations, des muscles et de la peau, respectivement. Pour évaluer l’inflammation des organes, une analyse histologique des organes a été réalisée. Les interactions moléculaires ont été déduites de manière bioinformatique en reliant les gènes différentiellement exprimés (DEG) dans les différents types de cellules avec leurs régulateurs en amont estimés (UR).

Les DEG liés à leurs UR estimées étaient les cibles moléculaires ultérieures. Les UR estimées être libérées dans le sang ont été prises comme référence de l’atlas des protéines humaines. De plus, des analyses des voies conjonctives et des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont été réalisées. Les effets du facteur de nécrose antitumorale (TNF) dans le traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn ont été évalués.

Résultats

Les découvertes de scRNA-seq sur l’arthrite chez la souris ont montré des changements complexes et divers dans l’ensemble de l’organome, du génome et du cellulome. Cependant, seules les articulations présentaient des signes inflammatoires, notamment une importante infiltration leucocytaire dans la synovie et le cartilage, avec hyperplasie synoviale et destruction osseuse. Les DEG dans les articulations ont augmenté l’inflammation, tandis que les DEG dans d’autres organes ont réduit l’inflammation. Les changements pourraient être activés et désactivés par une UR pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire. Un changement immunologique similaire, bien que graduel, a été observé pour les maladies immunologiques humaines, et les UR pourraient être exploitées pour des thérapies personnalisées.

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Le système de changement a montré le potentiel de hiérarchiser, de diagnostiquer et de traiter des combinaisons optimales d’UR aux niveaux IMID, sous-groupe et individuel. Les résultats ont été étayés par les résultats de l’analyse UR dans plus de 600,0 échantillons de sérum de patients atteints de lupus érythémateux disséminé et de patients atteints de IMID qui n’ont pas répondu au traitement anti-TNF. Les changements immunologiques pourraient être organisés dans un MO-MCDM dans lequel tous les organes interagissent sans hiérarchie évidente, avec 1 966,0 interactions interorganes identifiées et régulées par 48 RU.

Les résultats de l’analyse DEG ont montré que 64,0 % des gènes impliqués dans les voies 428.0 étaient partagés entre plusieurs voies, avec un chevauchement entre l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG) et les voies de l’analyse des voies d’ingéniosité (API). Les niveaux d’IL-1β étaient élevés dans les muscles, tandis que les niveaux de TNF étaient réduits et le facteur de croissance anti-inflammatoire de la tumeur UR bêta (TGF-β) était élevé.

En revanche, les taux de TNF et d’IL-1β étaient élevés dans les articulations, mais pas dans les leviers du TGF-β. Par conséquent, l’équilibre UR perturbé pourrait être considéré comme un interrupteur marche/arrêt de l’inflammation, ce qui explique pourquoi l’inflammation se produit exclusivement dans les articulations.

Les résultats ont indiqué un système de changement graduel dans lequel l’état non inflammatoire était intermédiaire entre les extrêmes des états sains et inflammatoires. L’enrichissement GWAS a été observé dans 72,0 % des ensembles de données IMID, avec un rapport de cotes (OR) médian pour les valeurs significatives de 5,3. Analyse = a montré des voies pro-inflammatoires telles que l’IL-6, le récepteur des cellules B (BCR) et les voies de réponse de phase aiguë, activées dans les articulations et inhibées dans les muscles et des schémas contrastés pour les voies anti-inflammatoires telles que l’activation des proliférateurs de peroxysomes. destinataire (via PPAR).

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Dans le muscle, les UR pro-inflammatoires telles que l’apolipoprotéine (Apoe) et le TNF ont été régulées à la baisse, tandis que les UR anti-inflammatoires telles que le TGF-β1 ont été régulées à la hausse. Dans les sites non enflammés, des voies pro-inflammatoires telles que celles impliquées dans l’extravasation des leucocytes et la signalisation des tueurs naturels ont été activées, contribuant potentiellement à l’inflammation chronique, basculant l’interrupteur.

Pour tous les IMID combinés, environ 389 RU ont été trouvées, avec 79,0 RU (médiane) pour chaque maladie, dont huit RU étaient partagées par tous les IMID (à l’exception du syndrome de Sjogren), à savoir l’interféron gamma (IFN-γ), de type péage. récepteur 3 (TLR-3), récepteur des androgènes (AR), récepteur bêta des œstrogènes (ER-β), IL-1α, IL-1β, TNF et Fas.

conclusion

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que les interactions génétiques compliquent la gestion des maladies immunologiques. Des analyses intégrées de souris arthritiques et d’IMID humains ont montré des altérations à l’échelle de l’organome, du génome et de la cellulome qui pourraient être activées ou désactivées par des régulateurs anti-inflammatoires ou pro-inflammatoires. Par conséquent, les UR peuvent faire l’objet de développement de thérapies personnalisées pour les IMID.

Référence magazine :
  • Lilja, S. et al. (2023) « L’analyse unicellulaire de plusieurs organes révèle un système d’interrupteur marche / arrêt avec un potentiel de traitement personnalisé des maladies immunologiques », Rapports cellulaires Médecine, p. 100956. est ce que je: 10.1016/j.xcrm.2023.100956.

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