Le gène p16 silencieux peut entraîner la progression du cancer colorectal

Le cancer colorectal est le quatrième cancer le plus fréquent et le deuxième plus meurtrier. La façon dont le cancer colorectal se développe n’est pas bien comprise, mais une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine rapporte dans le Journal de recherche expérimentale et clinique sur le cancer que de faire taire le gène p16, bien que l’ADN lui-même ne change pas, il peut entraîner la progression du cancer colorectal dans des modèles animaux. Les chercheurs ont également révélé une stratégie qui réduit la croissance tumorale et améliore la survie des souris porteuses de tumeurs, ouvrant de nouvelles possibilités pour de futures thérapies ciblées chez les patients atteints de maladies génétiques. p16 altérations

Des années de recherche ont montré que le cancer colorectal humain se produit par étapes. Tout d’abord, un gène mute et conduit à la formation de polypes bénins, de petits amas de cellules qui se développent sur la muqueuse du côlon. Ensuite, des changements dans un deuxième gène font que les polypes bénins deviennent malins ou cancéreux. Ce processus n’a pas été bien étudié car, jusqu’à présent, nous n’avions pas de modèle animal qui récapitulerait le cancer humain. »

Docteur Lanlan Shen, Auteur correspondant, professeur de pédiatrie – nutrition et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor

Dans cette étude, le laboratoire de Shen et ses collègues ont développé le premier modèle animal de cancer colorectal qui imite le processus de développement de la condition humaine. À l’aide de ce modèle, l’équipe a étudié un changement particulier dans le deuxième gène appelé p16 et son effet sur la croissance du cancer colorectal.

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Normalement, le gène p16 supprime la croissance tumorale, mais à mesure que les gens vieillissent, p16 est réduit au silence. Le vieillissement est le facteur de risque le plus important du cancer colorectal. Silencieux p16 on le trouve fréquemment dans le cancer colorectal, ce qui pourrait expliquer pourquoi les personnes âgées contractent ce type de cancer plus souvent que les personnes plus jeunes.

Dans ce cas, p16 il n’est pas réduit au silence par une mutation de la séquence d’ADN du gène lui-même, mais par un processus différent appelé épimutation. Les épimutations sont des modifications chimiques, telles que l’ajout ou la suppression d’un groupe chimique méthyle dans un gène. Cette modification chimique ou méthylation agit comme un interrupteur, transformant p16 il s’éteint lorsqu’un groupe méthyle est ajouté et s’allume lorsque le groupe méthyle est retiré. Ceci est thérapeutiquement important car, contrairement aux mutations difficiles à inverser, les épimutations sont intrinsèquement réversibles.

« Notre modèle animal est le premier à inclure à la fois une mutation génétique appelée APC qui peut initier une croissance tumorale bénigne et un changement épigénétique, la méthylation des gènes p16Shen a déclaré. « Nous avons effectué une survie à long terme et une analyse microscopique du développement et de la progression de la tumeur et avons découvert que des souris porteuses APC mutation et p16 l’épimutation raccourcit significativement la survie et augmente la croissance tumorale par rapport à ceux avec APC seule mutation ».

Fait intéressant, les tumeurs colorectales avec le gène p16 off a grandi dans un microenvironnement qui a supprimé la réponse immunitaire contre la tumeur, favorisant la croissance du cancer. Ces observations ont conduit les chercheurs à tester un traitement combiné pour ces tumeurs.

« Nous avons combiné un médicament qui inhibe la méthylation de l’ADN du gène p16l’allumer, avec un autre médicament qui supprime la suppression de la réponse immunitaire, lui permettant d’attaquer la tumeur », a déclaré Shen. « Le traitement médicamenteux combiné a été plus efficace pour améliorer la survie des souris porteuses de tumeurs que l’un ou l’autre médicament seul.

La recherche a montré que les cancers colorectaux humains présentent de nombreuses altérations de la méthylation de l’ADN, mais les contributions de ces modifications à l’initiation et à l’entretien des tumeurs restent un besoin non satisfait important.

« Nous avons cherché à mieux comprendre les mécanismes par lesquels les épimutations couramment observées dans les cellules cancéreuses contribuent au développement et à la progression du cancer », a déclaré Shen. « Notre modèle animal est un outil de laboratoire précieux pour étudier ces mécanismes et aussi pour évaluer les traitements potentiels qui pourraient ensuite être développés comme thérapies pour les patients. »

D’autres contributeurs à ce travail incluent Li Yang, Xiaomin Chen, Christy Lee, Jiejun Shi, Emily B. Lawrence, Lanjing Zhang, Yumei Li, Nan Gao, Sung Yun Jung, Chad J. Creighton, Jingyi Jessica Li, Ya Cui, Sumimasa Arimura . , Yunping Lei et Wei Li. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, University of California-Los Angeles, University of California-Irvine, Princeton Medical Center et Rutgers University.

Cette recherche a été soutenue par des subventions du Département américain de l’agriculture (CRIS 3092-51000-060) et des National Institutes of Health (R21CA229727, R01HD100914 et R01CA233472).

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