De nouveaux modèles d’organoïdes du foie gras pourraient aider à la découverte et aux tests de médicaments

Des chercheurs du groupe Organoid (anciennement groupe Clevers, Hubrecht Institute) ainsi que des chercheurs du Princess Máxima Center for Pediatric Oncology ont établi de nouveaux modèles organoïdes humains de stéatose hépatique. Ils ont utilisé ces modèles pour faire la lumière sur les réponses aux médicaments et ont établi une plateforme de dépistage CRISPR pour identifier de nouveaux médiateurs de maladies et des cibles thérapeutiques potentielles. Ces modèles aideront à tester et à développer de nouveaux médicaments pour traiter la stéatose hépatique et à mieux comprendre la biologie de la maladie. Les résultats de l’étude seront publiés dans Biotechnologie naturelle le 23rd Février 2023.

Foie gras

L’accumulation de graisse dans le foie est une maladie de plus en plus courante dans le monde, touchant plus d’un quart de la population mondiale. Avoir un foie gras peut entraîner une inflammation, une altération de la fonction hépatique et éventuellement conduire à la formation de tissu cicatriciel. Différentes causes peuvent conduire au développement de la stéatose hépatique, le régime alimentaire et le mode de vie étant les contributeurs les plus courants. De plus, la génétique peut jouer un rôle. Par exemple, les troubles génétiques des lipides rendent les patients plus susceptibles de développer une stéatose hépatique, et diverses mutations augmentent le risque de développer la maladie.

pas de thérapie

Fait inquiétant, il n’existe actuellement aucun traitement contre la stéatose hépatique qui puisse arrêter ou inverser la maladie. Au fur et à mesure que la maladie progresse, le risque de lésions hépatiques irréversibles et la nécessité d’une greffe de foie augmentent considérablement. De plus, les personnes atteintes de stéatose hépatique ont un risque plus élevé de développer un cancer du foie. Identifier les moyens de lutter contre la maladie est un grand défi en raison de la rareté des systèmes modèles. Les souris diffèrent considérablement dans leur métabolisme et ne peuvent donc pas être utilisées comme système modèle représentatif pour la maladie humaine. De plus, les activités humaines actuelles in vitro Les modèles présentent plusieurs inconvénients. La modification génétique de ces modèles est difficile et il est actuellement impossible de générer rapidement un grand nombre de cellules.

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organoïdes du foie gras

Maintenant, les chercheurs se sont tournés vers les organoïdes pour établir trois modèles qui capturent différents déclencheurs du développement du foie gras. Tout d’abord, ils ont « nourri » les organoïdes d’un mélange d’acides gras pour imiter un régime alimentaire occidental et ont été témoins du développement rapide des organoïdes du foie gras. En tant que deuxième modèle, l’équipe a introduit la mutation à plus haut risque de stéatose hépatique dans son système organoïde à l’aide d’un nouvel outil CRISPR appelé édition principale. Les organoïdes avec cette mutation ont montré une accumulation de graisse beaucoup plus grave que les organoïdes sans elle. Enfin, les chercheurs ont également modélisé les troubles lipidiques génétiques à l’aide de CRISPR-Cas9 pour étudier comment ces troubles influencent le développement de la stéatose hépatique. Ces organoïdes mutants ont spontanément développé une stéatose hépatique sévère à la suite d’une accumulation de graisses dérivées du sucre.

Découverte de nouvelles cibles médicamenteuses

L’équipe a ensuite évalué un grand nombre de médicaments candidats pour traiter la stéatose hépatique dans les modèles organoïdes nouvellement développés. Fait intéressant, les chercheurs ont découvert que les différents modèles organoïdes de foie gras répondaient aux médicaments de manière très similaire. Ce faisant, ils ont identifié un sous-ensemble de médicaments efficaces dans tous les modèles. Fait intéressant, ces médicaments efficaces fonctionnaient selon un mécanisme commun dans lequel la génération de lipides à partir des sucres était bloquée. Fait important, l’équipe a également découvert que les organoïdes présentant la mutation la plus à risque de stéatose hépatique ne réagissaient pas à tous les médicaments de la même manière que les organoïdes sans mutation. Cela montre que les organoïdes peuvent être utilisés comme outil de médecine personnalisée.

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Plateforme CRISPR

Les chercheurs ont utilisé leurs modèles organoïdes pour établir une plateforme de dépistage génétique afin d’identifier de nouveaux gènes jouant un rôle dans la stéatose hépatique. Les chercheurs ont transformé leurs organoïdes en une plateforme de détection CRISPR, appelée FatTracer. Ils ont utilisé cette plate-forme pour étudier l’effet de la perte de gènes spécifiques sur le phénotype du foie gras, qui pourrait être visualisé en temps réel sur 20 jours. Après avoir sélectionné 35 candidats, un nouveau rôle critique du gène FADS2 (désaturase d’acide gras 2) dans la stéatose hépatique a été découvert. La perturbation de FADS2 a rendu les organoïdes beaucoup plus gras. L’équipe s’est demandée si la condition opposée, ayant plus de FADS2, serait bénéfique pour la maladie. En fait, en surexprimant FADS2, la stéatose hépatique que les organoïdes présentaient autrefois a été sévèrement réduite, ce qui suggère qu’il s’agit d’une nouvelle cible thérapeutique potentielle.

directions futures

Ces nouveaux modèles d’organoïdes du foie gras ouvrent la voie à de nombreuses orientations futures. Par exemple, les chercheurs aimeraient mieux comprendre les risques génétiques associés au développement de la stéatose hépatique, ainsi qu’étudier les facteurs qui influencent la progression de la maladie. Le but ultime est d’utiliser ces modèles pour définir des thérapies médicamenteuses (personnalisées) qui peuvent guérir le foie d’une surcharge graisseuse.

Fontaine:

Institut Hubrecht

Référence magazine :

Hendriks, D. et coll. (2023) Les organoïdes d’hépatocytes humains modifiés permettent la découverte de cibles basées sur CRISPR et le dépistage de médicaments pour la stéatose. Biotechnologie de la Nature. doi.org/10.1038/s41587-023-01680-4.

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