La découverte ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies pour la maladie de Chagas

La maladie de Chagas, causée par le parasite protozoaire trypanosoma cruziElle touche environ 8 millions de personnes dans le monde. Plus d’un tiers développent de graves problèmes cardiaques ou digestifs avec un risque accru de décès. Le processus menant à cet état clinique n’est pas entièrement compris.

Un article paru dans le magazine biomédecine décrit une étude menée par des chercheurs brésiliens montrant que des mutations se sont produites dans les gènes mitochondriaux de patients atteints de mégaœsophage de la maladie de Chagas, un trouble dans lequel l’œsophage se dilate et perd sa motilité. Cette découverte pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements.

L’étude suggère qu’une production accrue de la cytokine interféron-gamma, un médiateur inflammatoire, chez les personnes atteintes de ces mutations provoque un stress oxydatif, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones. La dégénérescence des neurones de la muqueuse de l’œsophage contribue au développement de la maladie.

Après des années de recherche, nous avons pu mieux comprendre le dysfonctionnement mitochondrial induit par l’interféron gamma. L’importance de cette découverte est l’opportunité qu’elle offre de rechercher des médicaments spécifiques qui peuvent atténuer la perturbation. »

Edecio Cunha-Neto, dernier auteur de l’article

Immunologue et chercheur à l’Institut de Cardiologie (INCOR) de la Faculté de Médecine de l’Université de São Paulo (FM-USP), où il est professeur au Département de Médecine Clinique, Cunha-Neto est l’un des auteurs correspondants de la article. L’autre est Christophe Chevillard, chercheur à l’Université d’Aix-Marseille en France. L’étude a été financée par la FAPESP.

Cunha-Neto étudie la maladie de Chagas depuis plus de 30 ans et s’intéresse particulièrement aux cas de cardiomyopathie causée par la maladie. Il a été précédemment démontré que ces patients souffraient d’un trouble inflammatoire, mesuré en termes de taux sanguins d’interféron gamma, a-t-il expliqué. Dans l’étude, les chercheurs ont analysé le matériel du cœur de patients atteints de la maladie de Chagas qui ont subi une transplantation cardiaque et ont observé une altération du métabolisme énergétique de l’organe, avec des niveaux réduits d’un grand nombre de protéines et d’enzymes liées à la production d’ATP (adénosine triphosphate ). ), principale source d’énergie cellulaire et participant à la fabrication de l’ARN. Ces résultats ont corroboré les observations in vivo antérieures d’un métabolisme énergétique réduit dans le cœur des patients de Chagas.

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Dans une étude antérieure, par exemple, des niveaux élevés d’interféron gamma chez des patients atteints de cardiomyopathie due à la maladie de Chagas se sont avérés réduire le métabolisme énergétique cellulaire, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial dans le tissu cardiaque.

Les mitochondries sont des organites qui fournissent de l’énergie aux cellules. Ils ont leur propre génome -ADN mitochondrial ou ADNmt- avec 16 569 nucléotides sujets à des mutations. Environ 1 500 gènes mitochondriaux sont codés dans les noyaux cellulaires. Certaines mutations peuvent conduire au développement de maladies mitochondriales.

« Nous avons traité les cardiomyocytes avec de l’interféron gamma et observé une diminution de la production d’ATP, ce qui nous a amenés à supposer que l’interféron gamma était également impliqué dans d’autres symptômes de la maladie, réduisant la fonction mitochondriale. Nous avons décidé d’étudier des cas de méga-œsophage », a déclaré Cunha – Net. .

Environ 10% de tous les patients de Chagas ont des troubles digestifs et 30% ont des problèmes cardiaques, selon les estimations. Environ 60 % de ces derniers décèdent dans les deux ans, contre 30 % des sujets atteints d’autres types de cardiomyopathie. En octobre, la Société brésilienne de cardiologie (SBC) a publié de nouvelles directives sur la cardiomyopathie chagasique, y compris de nouvelles recommandations de traitement.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classe la maladie de Chagas parmi les maladies tropicales négligées (MTN). Elle est principalement transmise par des punaises triatomes infectées ou des punaises embrassantes, qui défèquent après avoir mordu la victime. croix Les parasites présents dans les matières fécales peuvent pénétrer dans le corps par les muqueuses ou par des lésions cutanées.

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D’autres vecteurs deviennent plus importants dans plusieurs pays, dont le Brésil, comme la consommation d’aliments contaminés par des insectes infectés, la transmission du parasite de la mère au fœtus pendant la grossesse, les transfusions sanguines et les greffes d’organes. Plus tôt le diagnostic est posé, plus tôt le patient peut être traité avec de meilleures chances de guérison.

analyse génétique

En séquençant l’exome (les régions codant pour les protéines du génome), les chercheurs avaient précédemment observé une association entre des variantes génétiques mitochondriales rares et la cardiomyopathie chagasique chronique dans les familles avec plusieurs cas de Chagas.

Dans l’étude récemment publiée, le groupe a séquencé l’exome entier de 13 patients atteints de méga-œsophage de Chagas. Environ 40 % avaient la même variante mitochondriale (MRPS18B P230A), qui se trouve chez 18 % des patients atteints de cardiomyopathie chagasique chronique, mais seulement chez 2 % de la population brésilienne totale.

Les lignées cellulaires lymphoblastoïdes de patients avec et sans la mutation ont été analysées pour évaluer l’effet de l’interféron gamma sur la fonction mitochondriale. Un patient était homozygote pour la mutation mitochondriale et a montré une production d’ATP plus faible en présence d’interféron gamma que les cellules de patients sans mutation.

Le groupe a récemment approuvé une nouvelle ligne de recherche pour analyser les cas de familles présentant des mutations mitochondriales. L’idée est d’étudier les effets du traitement de modèles avec des inhibiteurs de la signalisation de l’interféron gamma et des substances qui protègent les mitochondries. Les substances qui pourraient être utilisées comprennent la metformine, un médicament utilisé pour contrôler le diabète de type 2, et le resvératrol, un composé à base de plantes aux effets antioxydants. Il a été démontré que les deux atténuent le dysfonctionnement mitochondrial induit par l’interféron gamma dans les cardiomyocytes.

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« Nous prévoyons d’évaluer 1 700 médicaments déjà administrés aux patients et connus pour être sûrs pour voir si nous pouvons en trouver d’autres qui ont cet effet atténuant sur l’action de l’interféron gamma sur les cardiomyocytes », a déclaré Cunha-Neto.

Fontaine:

Fondation de recherche de São Paulo (FAPESP)

Référence magazine :

Silva, K.D.A. et coll. (2022) Les patients atteints de mégaœsophage de la maladie de Chagas porteurs du variant MRPS18B P260A présentent un stress nitrooxydatif et un dysfonctionnement mitochondrial en réponse à la stimulation par l’IFN-γ. Biomédecine. doi.org/10.3390/biomedicines10092215.

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