À l’aide d’un nouveau modèle à base de cellules souches composé de cellules cutanées, les scientifiques ont trouvé la première preuve directe que Stargardt ABCA4 Les mutations génétiques affectent une couche de cellules dans l’œil appelée épithélium pigmentaire rétinien (RPE). La découverte indique une nouvelle compréhension de la progression de la maladie de Stargardt et suggère une stratégie thérapeutique pour la maladie, qui manque actuellement de traitement. L’étude a été menée au National Eye Institute (NEI), qui fait partie des National Institutes of Health. Les résultats ont été publiés en ligne aujourd’hui dans Stem Cell Reports.
Ce nouveau modèle va accélérer le développement de thérapies pour la maladie de Stargardt. Nous manquons de traitement pour cette maladie en partie parce qu’elle est rare. Ce modèle crée théoriquement un approvisionnement illimité de cellules humaines à étudier. »
Dr Michael F. Chiang Directeur NEI
Stargardt affecte environ 1 personne sur 10 000 aux États-Unis.
La maladie de Stargardt entraîne une perte progressive de la vision centrale et nocturne. La perte de vision est associée à l’accumulation toxique de dépôts riches en lipides dans l’EPR, dont la tâche principale est de soutenir et de nourrir les photorécepteurs sensibles à la lumière de la rétine. Dans des conditions normales, le ABCA4 Le gène produit une protéine qui empêche cette accumulation toxique. Des recherches antérieures ont montré que la maladie de Stargardt est causée par une variété de mutations dans le ABCA4 gène. Plus de 800 mutations ABCA4 sont connues pour être associées à un large éventail de phénotypes de la maladie de Stargardt.
L’une des façons dont le RPE soutient les photorécepteurs consiste à ingérer leurs segments externes épuisés, ce qui maintient la cellule taillée et saine. Dans la maladie de Stargardt, de nombreux scientifiques pensent que les cellules RPE meurent après avoir acquis des sous-produits toxiques lorsqu’elles ingèrent des segments externes, et que cela, à son tour, provoque la mort des photorécepteurs et la perte de vision.
Une grande partie de la compréhension actuelle de la maladie de Stargardt a été acquise en étudiant des modèles de souris, qui sont intrinsèquement limités en raison de la grande variabilité génétique de la maladie chez l’homme. À l’aide d’un modèle humain d’EPR, les chercheurs de NEI ont pu déterminer si ABCA4 les mutations génétiques affectaient directement l’EPR indépendamment des photorécepteurs.
Pour développer le modèle, les chercheurs ont prélevé des cellules cutanées de patients Stargardt, les ont transformées en cellules souches, puis ont amené les cellules souches à se différencier en cellules RPE. En examinant le RPE dérivé du patient, les chercheurs ont détecté la protéine ABCA4 sur la membrane cellulaire du RPE. Ils ont exploré le rôle de l’ABCA4 dans le développement de l’EPR en utilisant la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour générer l’EPR dérivée de patients dépourvus d’ABCA4, appelée knock-out ABCA4. Ils ont constaté que la perte d’ABCA4 n’affectait pas la maturation de l’EPR dérivée du patient.
Cependant, lorsque le RPE dépourvu d’ABCA4 a été exposé à des segments externes de photorécepteurs normaux (de type sauvage), les cellules RPE ont accumulé des réserves de lipides intracellulaires.
D’autres preuves de knock-out ABCA4 ont montré des preuves d’un métabolisme lipidique RPE défectueux et d’une capacité altérée à digérer les segments externes des photorécepteurs, conduisant à des dépôts lipidiques dans les cellules RPE.
Il s’agit du premier rapport dans lequel la perte de la fonction ABCA4 dans l’EPR humain a été associée à des dépôts de lipides intracellulaires dans ces cellules, sans exposition aux segments externes du photorécepteur mutant ABCA4. Au fil du temps, ces dépôts lipidiques peuvent contribuer à l’atrophie de l’EPR, entraînant une dégénérescence des photorécepteurs.
« Notre rapport fournit des conseils pour une approche de thérapie génique ciblant l’EPR », a déclaré le chercheur principal de l’étude, Kapil Bharti, Ph.D., chercheur principal de la section de recherche translationnelle sur les cellules oculaires et souches de NEI. « Nos données suggèrent qu’en plus de corriger la perte de fonction ABCA4 dans les photorécepteurs, les thérapies géniques devraient également cibler les cellules RPE. »
Cette recherche fait partie d’un effort plus vaste du NEI pour remédier à la disponibilité limitée de lignées de cellules souches dérivées de patients pour étudier la maladie de Stargardt. Pour surmonter cette barrière, le NEI a initié un programme de banque STGD1-iPSC de patients porteurs de différentes mutations ABAC4. Ces cellules seront mises à la disposition de la communauté générale pour des études mécanistes et génotypes-phénotypes.
Les travaux ont été financés par le programme de recherche intra-muros NEI.
Instituts nationaux de la santé