Selon une nouvelle étude publiée le 17 janvier, la combinaison d’une carte des sites de régulation des gènes avec des locus associés à la maladie a permis de découvrir un nouveau facteur de risque génétique pour la dégénérescence maculaire de l’adulte (DMLA).il dans une revue en libre accès PLOS Biologie par Ran Elkon et Ruth Ashery-Padan de l’Université de Tel Aviv, Israël, et leurs collègues. La découverte fait progresser la compréhension de la principale cause de déficience visuelle chez les adultes.
La DMLA est causée par un dysfonctionnement de l’épithélium pigmenté rétinien (EPR), une couche de tissu prise en sandwich entre les photorécepteurs récepteurs de lumière et la choriocapillaire, qui nourrit la rétine. En raison de l’importance centrale de l’EPR dans la DMLA, les auteurs ont commencé par explorer un facteur de transcription (une protéine qui régule des gènes spécifiques) appelé LHX2 que l’analyse de l’équipe sur les souris mutantes s’est avérée essentielle pour le développement de l’EPR. En abattant l’activité de LHX2 dans l’EPR dérivé de cellules souches humaines, ils ont découvert que la plupart des gènes affectés étaient régulés à la baisse, indiquant que le rôle de LHX2 était probablement celui d’un activateur transcriptionnel, se liant aux sites régulateurs du génome pour augmenter l’activité d’autres gènes.
Les auteurs ont découvert qu’un gène affecté, appelé OTX2, collaborait avec LHX2 pour réguler de nombreux gènes dans le RPE. En cartographiant les sites génomiques auxquels OTX2 et LHX2 pourraient se lier, ils ont montré que 68 % de ceux qui se lient à LHX2 se lient également à OTX2 (864 sites au total), ce qui suggère qu’ils travaillent probablement ensemble pour favoriser l’activité d’un large ensemble de gènes. impliqués dans le développement et le fonctionnement du RPE.
Une méthode courante pour trouver des gènes pouvant contribuer à la maladie consiste à effectuer une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS), qui identifie les différences dans la séquence du génome entre les individus (appelées polymorphismes nucléotidiques simples ou polymorphismes nucléotidiques simples). maladie. De nombreuses études de ce type ont déjà été réalisées sur la DMLA. Cependant, un GWAS seul ne peut pas découvrir un mécanisme causal. Ici, les auteurs ont comparé leurs données de liaison LHX2/OTX2 avec les données GWAS pour détecter les variations affectant la liaison du facteur de transcription et pouvant ainsi contribuer à la maladie.
L’un de ces sites de liaison était situé dans la région promotrice d’un gène appelé TRPM1, qui avait déjà été lié à la DMLA, et la variante de séquence à ce site s’est avérée altérer la force de liaison de LHX2 ; la version dite C le liait plus fortement que la version T, et l’activité du gène TRPM1 était plus élevée lorsque l’allèle C était présent au lieu de l’allèle T.
Les résultats de l’étude indiquent que le risque accru de DMLA précédemment connu pour la variante identifiée dans le GWAS était dû à une liaison réduite du facteur de transcription LHX2 au promoteur du gène TRPM1, avec pour conséquence une activité réduite de ce gène. . Le gène code pour un canal ionique membranaire et des études antérieures ont montré que des mutations dans le gène provoquent également une déficience visuelle.
« Notre étude illustre comment la délimitation des régulateurs de transcription spécifiques aux tissus, leurs sites de liaison dans tout le génome et leurs réseaux de régulation des gènes en aval peuvent donner un aperçu de la pathologie d’une maladie complexe », ont déclaré les auteurs.
Les résultats révèlent un module régulateur composé de LHX2 et OTX2 qui contrôle le développement et le maintien de l’épithélium pigmentaire rétinien, un tissu important de la fonction visuelle. Les analyses génomiques relient en outre les régions génomiques liées par les deux facteurs de développement à la génétique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) commune et multifactorielle qui cause la cécité.
Ruth Ashery-Padan de l’Université de Tel-Aviv
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Cohen-Gulkar, M. et coll. (2023) Le module de régulation transcriptionnelle LHX2-OTX2 contrôle la différenciation de l’épithélium pigmentaire rétinien et sous-tend le risque génétique de dégénérescence maculaire liée à l’âge. PLOS Biologie. doi.org/10.1371/journal.pbio.3001924.