Bhavana Kunkalikar

Dysbiose intestinale et susceptibilité au sepsis chez la femme enceinte

Dans une récente étude publiée dans la revue ImmunitéDes chercheurs brésiliens décrivent le rôle crucial de la dysbiose intestinale pendant la grossesse dans la promotion d’une pyroptose excessive des macrophages, ce qui augmente la vulnérabilité à la septicémie.

Étude : Microbiote intestinal pendant la grossesse, s'il vous plaît, ne me changez pas maintenant.  Crédit d'image : wutzkohphoto/Shutterstock.com

Étude: Microbiote intestinal pendant la grossesse, s’il vous plaît, ne me changez pas maintenant. Crédit d’image : wutzkohphoto/Shutterstock.com

septicémie et grossesse

La septicémie est caractérisée par un dysfonctionnement potentiellement mortel de plusieurs organes causé par une réponse inflammatoire dérégulée de l’hôte à l’infection. Les hommes sont plus fréquemment touchés par le sepsis que les femmes. Cependant, certains événements comme la grossesse augmentent le risque pour les femmes de souffrir de sepsis sévère, qui représente l’une des principales causes de mortalité et de morbidité maternelles dans le monde.

Les modifications de la réponse immunitaire sont probablement responsables de la susceptibilité et de la gravité accrues des infections qui surviennent au fur et à mesure que la grossesse progresse. Cependant, les mécanismes exacts responsables du risque accru de septicémie pendant la grossesse restent incertains.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs explorent comment la dysbiose intestinale pendant la grossesse inhibe la réponse immunitaire dépendante des macrophages de l’hôte et conduit par la suite à un risque accru de septicémie.

À cette fin, les chercheurs ont étudié la vulnérabilité des souris enceintes à la septicémie induite en utilisant deux modèles expérimentaux différents de septicémie expérimentale. Ceux-ci comprenaient une péritonite polymicrobienne causée par une pneumonie causée par Pseudomonas aeruginosa inoculation intratrachéale et chirurgie de ligature et ponction cæcales (CLP).

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Le rôle potentiel de la dysbiose intestinale pendant la grossesse dans l’amplification de la septicémie a été évalué en transplantant le microbiote fécal obtenu à partir de femmes enceintes ou de souris chez des souris non enceintes. L’équipe a également effectué le séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S pour déterminer comment la dysbiose microbienne intestinale affecte la susceptibilité à la septicémie pendant la grossesse. Une étude protéomique a également été réalisée.

Résultats de l’étude

On a constaté que la grossesse aggravait les résultats de la septicémie, qui se caractérise par une réponse inflammatoire excessive, des lésions graves de plusieurs organes et une faible clairance bactérienne. De plus, la transplantation de microbiote fécal de souris gravides a augmenté la réponse inflammatoire et le risque de décès chez les souris non gravides atteintes de septicémie. En revanche, la transplantation de microbiote fécal de souris non gravides a réduit la mortalité par septicémie.

Par conséquent, les modifications de la flore intestinale pendant la grossesse augmentent la vulnérabilité au sepsis. De plus, la dysbiose intestinale était associée à un dysfonctionnement immunitaire, entraînant une sensibilité accrue à la septicémie chez la souris.

L’analyse métabolomique du contenu de caeca obtenu à partir de souris gravides a indiqué une altération marquée des caractéristiques métaboliques de leur microbiote intestinal, telles que des niveaux réduits de formononétine (FMN). De plus, les souris enceintes qui avaient subi une CLP présentaient une réduction Parabactéroïdes merdae niveaux dans le lavage du liquide péritonéal, qui était corrélé avec des concentrations plus faibles de FMN.

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Ces constatations indiquent que p.merdae peut affecter la biodisponibilité endogène des FMN. Les β-galactosidases microbiennes intestinales ont également catalysé l’hydrolyse des substances bioactives dans les aliments, entraînant la production d’aglycones d’isoflavones, telles que FMN.

Une déplétion macrophage sélective a été observée dans la cavité péritonéale de souris gravides atteintes de septicémie. La transplantation de microbiote fécal de souris gravides à des souris non gravides a également reproduit ce comportement. L’épuisement des macrophages avec des liposomes de clodronate a exacerbé la septicémie induite par le CLP, annulant ainsi les effets protecteurs de la thérapie FMN.

La grossesse ou la transplantation de microbiote fécal de souris gravides a augmenté les taux de mortalité des cellules macrophages péritonéales chez les souris atteintes de septicémie. En revanche, la thérapie FMN a réduit la destruction des macrophages péritonéaux.

La fréquence accrue des macrophages péritonéaux chez les souris septiques enceintes ayant reçu un inhibiteur de la caspase-1 et non d’autres inhibiteurs de la mort cellulaire suggère que la pyroptose peut être nécessaire pour augmenter la destruction des macrophages induite par la septicémie pendant la grossesse.

La thérapie FMN a inhibé la synthèse de la gasdermine D (GSDMD) et de la caspase-1 p20, ainsi que l’oligomérisation de la moucheture associée à l’apoptose (ASC) induite par le lipopolysaccharide (LPS)/adénosine triphosphate (ATP) dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM), supprimant ainsi pyroptose des macrophages et libération d’interleukine 18 (IL-18) et d’IL-1b.

De plus, FMN a réduit la transcription de l’acide ribonucléique (ARNm) messager Nlrp3 parmi les BMDM activés par LPS/ATP. Cela a fourni un nouveau mécanisme par lequel FMN peut réguler la pyroptose.

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Faire taire la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène de type 2 (hnRNPUL2) a réduit génétiquement la pyroptose des macrophages. De plus, des analyses approfondies ont démontré que FMN pouvait interagir directement avec hnRNPUL2.

Cela a facilité leur association ultérieure avec la protéine chaperon de type choc thermique 70 (HSC70), qui a interagi avec des protéines mal repliées ou dénaturées pour finalement favoriser la dégradation des protéines lysosomales en tant que mécanisme vital pour l’homéostasie cellulaire. FMN a également favorisé la colocalisation de hnRNPUL2 avec les lysosomes, réduisant ainsi son accumulation nucléaire dans le BMDM activé par LPS/ATP.

L’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) et les tests de gènes rapporteurs ont montré que hnRNPUL2 interagissait directement avec la zone promotrice et stimulait la transcription de Nlrp3 dans le BMDM. Ces résultats démontrent que la FMN a inhibé la pyroptose des macrophages en réduisant l’expression du gène Nlrp3 et l’accumulation nucléaire de hnRNPUL2.

conclusion

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude mettent en évidence la fonction de l’axe hnRNPUL2-NLRP3, qui est médiée par p.merdae dysbiose et niveaux réduits de métabolites FMN, dans la stimulation excessive de la pyroptose des macrophages dans le dysfonctionnement immunitaire induit par la septicémie pendant la grossesse. Par conséquent, les études futures devraient déterminer si les médicaments ou la supplémentation en FMN pourraient être utilisés comme approche thérapeutique pour traiter la septicémie chez les femmes enceintes.

Référence magazine :
  • Nascimento, DC et Alves-Filho, JC (2023). Microbiote intestinal pendant la grossesse, s’il vous plaît, ne me changez pas maintenant. Immunité 56(2); 232-234. doi:10.1016/j.immune.2023.01.017

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