Développement de nanoparticules lipidiques pour transporter spécifiquement l’ARNm vers le pancréas

Les thérapies utilisant l’ARNm, comme certains des vaccins COVID-19, ont un énorme potentiel pour la prévention et le traitement de nombreuses maladies. Ces thérapies fonctionnent en envoyant des «instructions» d’ARNm aux cellules cibles, leur donnant un plan pour fabriquer des protéines spécifiques. Ces protéines pourraient aider les tissus à se régénérer, remplacer les protéines défectueuses ou déclencher une réponse immunitaire, offrant une variété de stratégies de traitement différentes.

Cependant, une thérapeutique n’est utile que si elle peut atteindre son but. L’ARNm est généralement conditionné à l’intérieur d’une nanoparticule lipidique, qui maintient la cargaison délicate intacte jusqu’à ce qu’elle atteigne sa destination finale. Dans l’état actuel du domaine, les nanoparticules lipidiques remplies d’ARNm n’atteignent généralement qu’une poignée de types de cellules, telles que les cellules immunitaires et les cellules du foie ou de la rate. La conception de nanoparticules lipidiques capables de cibler des organes difficiles à atteindre, tels que le cœur ou le pancréas, pourrait révolutionner les options de traitement pour un large éventail de conditions.

En réponse à ce besoin, des chercheurs de l’Université Carnegie Mellon développent des nanoparticules lipidiques conçues pour délivrer spécifiquement l’ARNm au pancréas. Leur étude chez la souris, récemment publiée dans Progrès de la sciencecela pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies pour les maladies pancréatiques incurables, telles que le diabète et le cancer.

Les nanoparticules lipidiques sont essentiellement de petites sphères de graisse, et les graisses ont toutes sortes de propriétés chimiques qui peuvent affecter leur capacité à se déplacer dans le corps et à cibler des organes spécifiques. En optimisant ces molécules de graisse et en étudiant des voies alternatives d’administration de médicaments, les auteurs de l’étude ont pu concevoir une nanoparticule lipidique capable de délivrer en toute sécurité l’ARNm au tissu pancréatique chez la souris.

Luisa Russell, Ph.D., directrice de programme à la Division de la science et de la technologie de la découverte à l’Institut national d’imagerie biomédicale et de bioingénierie (NIBIB)

Les voies actuelles d’administration de médicaments à base d’ARNm comprennent l’injection intramusculaire (utilisée dans les vaccins COVID-19) et l’administration intraveineuse (utilisée dans certaines thérapies anticancéreuses expérimentales). Comme première étape vers une livraison ciblée, les auteurs de l’étude ont voulu savoir si une voie d’administration différente pouvait aider à livrer la charge utile d’ARNm directement au pancréas. Ils ont étudié la délivrance d’ARNm par injection intrapéritonéale, qui consiste à injecter un médicament directement dans le liquide entourant les organes de la cavité péritonéale (y compris les reins, les intestins et le pancréas). « Bien que l’injection intrapéritonéale ne soit pas couramment utilisée chez l’homme, ce type d’administration est utilisé cliniquement pour certaines maladies difficiles à traiter, telles que le cancer de l’ovaire », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Kathryn Whitehead, Ph.D., professeur à Carnegie Mellon. L’universitè. « Avec des maladies pancréatiques très graves, les avantages de l’injection intrapéritonéale l’emportent sur les risques. »

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Les chercheurs ont emballé des instructions d’ARNm pour la luciférase de luciole, une protéine bioluminescente souvent utilisée dans la recherche, dans des nanoparticules lipidiques, puis les ont injectées à des souris par voie intraveineuse ou intrapéritonéale. En utilisant la luciférase de luciole rougeoyante pour voir où l’ARNm avait voyagé, ils ont découvert que l’injection intrapéritonéale entraînait une administration plus abondante et plus spécifique au pancréas par rapport à l’injection intraveineuse.

Ensuite, les chercheurs ont commencé à optimiser la composition des molécules de graisse qui composent la nanoparticule. Différentes graisses ont des propriétés chimiques uniques, telles que la taille, la charge électrique et l’hydrophobicité, qui peuvent affecter ce qui arrive à la nanoparticule une fois qu’elle pénètre dans le corps. Un type de molécule de graisse utilisé est appelé « lipide auxiliaire », ainsi nommé parce qu’il aide à stabiliser la nanoparticule et améliore sa puissance. Les chercheurs ont voulu savoir si la modification de la charge du lipide auxiliaire pouvait affecter l’orientation de la nanoparticule et la diriger vers le pancréas. Après avoir testé une variété de compositions de nanoparticules différentes, les chercheurs ont découvert une combinaison de lipides qui améliorait le ciblage pancréatique chez la souris.

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« Au cours des deux dernières années, on a beaucoup mieux compris comment les lipides contenus dans les nanoparticules peuvent rediriger l’administration d’ARNm vers différentes cellules et organes », a déclaré le premier auteur de l’étude, Jilian Melamed, Ph.D., chercheur postdoctoral à l’Université de Pennsylvanie. . « Les façons précises dont la chimie des lipides affecte la puissance et la spécificité des nanoparticules sont encore en cours de découverte, et nous travaillons toujours pour comprendre comment les composants lipidiques individuels influencent la distribution globale d’ARNm. »

Lorsque les auteurs ont étudié où se trouvaient exactement leurs nanoparticules optimisées dans le pancréas, ils ont été surpris de constater que l’ARNm était le plus abondant dans les cellules des îlots pancréatiques, qui ne représentent que 1 à 2 % du tissu pancréatique total. Les cellules des îlots pancréatiques sont responsables de la production d’hormones qui contrôlent la glycémie (comme l’insuline). Ces orientations spécifiques pourraient avoir des applications cliniques potentielles en aval.

« Avec un développement plus poussé, notre recherche pourrait conduire à la création de thérapies pour le diabète ou certains types de cancer du pancréas », a déclaré Whitehead. « Cependant, ces traitements potentiels nécessiteraient d’autres investigations précliniques avant de passer aux essais cliniques. »

Fontaine:

Institut National d’Imagerie Biomédicale et de Bioingénierie

Référence magazine :

Melamed, J. R. et autres. (2023). Les nanoparticules lipidiques ionisables délivrent l’ARNm aux cellules β pancréatiques via un transfert de gène médié par les macrophages. Progrès de la science. doi.org/10.1126/sciadv.ade1444.

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