Des scientifiques découvrent comment une protéine et des enzymes interagissent pour permettre la réplication du virus de l’hépatite A

Le cycle de réplication virale est crucial pour qu’un virus se propage dans l’organisme et provoque une maladie. En se concentrant sur ce cycle du virus de l’hépatite A (HAV), les scientifiques de l’UNC School of Medicine ont découvert que la réplication nécessite des interactions spécifiques entre la protéine humaine ZCCHC14 et un groupe d’enzymes appelées TENT4 poly(A) polymérases. Ils ont également découvert que le composé oral RG7834 arrêtait la réplication à une étape clé, empêchant le virus d’infecter les cellules hépatiques.

Ces conclusions, publiées dans le Actes de l’Académie nationale des sciencessont les premiers à démontrer un traitement pharmacologique efficace contre le VHA dans un modèle animal de la maladie.

Notre recherche démontre que le ciblage de ce complexe protéique avec une petite molécule administrée par voie orale arrête la réplication virale et inverse l’inflammation du foie dans un modèle murin d’hépatite A, fournissant une preuve de principe pour la thérapie antivirale et un moyen d’arrêter la propagation de l’hépatite. A dans les contextes d’épidémie. »

Stanley M. Lemon, MD, auteur principal, professeur au département de médecine de l’UNC et au département de microbiologie et d’immunologie de l’UNC, et membre de l’Institut UNC pour la santé mondiale et les maladies infectieuses

Lemon, qui dans les années 1970 et 1980 faisait partie d’une équipe de recherche du Walter Reed Army Medical Center qui a développé le premier vaccin inactivé contre le VHA administré aux humains, a déclaré que la recherche sur le VHA avait diminué après que le vaccin soit devenu largement disponible au milieu des années 1990. Les cas ont chuté. dans les années 2000 alors que les taux de vaccination montaient en flèche. Les chercheurs ont porté leur attention sur les virus des hépatites B et C, qui sont très différents du VHA et causent des maladies chroniques. « C’est comme comparer des pommes à des navets », a déclaré Lemon. « La seule similitude est qu’ils provoquent tous une inflammation du foie. » Le VHA ne fait même pas partie de la même famille de virus que les virus des hépatites B et C.

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Les épidémies d’hépatite A sont en augmentation depuis 2016, malgré le vaccin très efficace contre le VHA. Tout le monde n’est pas vacciné, a noté Lemon, et le VHA peut exister pendant de longues périodes dans l’environnement, comme sur nos mains et dans la nourriture et l’eau, entraînant plus de 44 000 cas, 27 000 hospitalisations et 400 décès aux États-Unis depuis. . 2016, selon le CDC.

Il y a eu plusieurs épidémies ces dernières années, y compris à San Diego en 2017, alimentées en grande partie par le sans-abrisme et la consommation de drogues illicites, causant des maladies graves chez environ 600 personnes et en tuant 20 en 2022. , il y a eu une petite épidémie liée aux fraises biologiques dans plusieurs États-Unis, entraînant une douzaine d’hospitalisations. Une autre épidémie en 2019 était liée à des mûres fraîches. À l’échelle mondiale, il y a des dizaines de millions d’infections par le VHA chaque année. Les symptômes comprennent de la fièvre, des douleurs abdominales, une jaunisse, des nausées et une perte d’appétit et du sens du goût. Une fois malade, il n’y a pas de traitement.

En 2013, Lemon et ses collègues ont découvert que le virus de l’hépatite A change radicalement à l’intérieur du foie humain. Le virus séquestre des morceaux de la membrane cellulaire à sa sortie des cellules hépatiques, se cachant des anticorps qui auraient autrement mis le virus en quarantaine avant qu’il ne se propage largement dans la circulation sanguine. Ce travail a été publié dans La nature et a fourni un aperçu de ce que les chercheurs devaient apprendre sur ce virus qui a été découvert il y a 50 ans et qui a probablement causé une maladie remontant à l’Antiquité.

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Il y a quelques années, des chercheurs ont découvert que le virus de l’hépatite B avait besoin de TENT4A/B pour sa réplication. Pendant ce temps, le laboratoire de Lemon a mené des expériences pour rechercher les protéines humaines dont le VHA a besoin pour se répliquer et a trouvé ZCCHC14, une protéine particulière qui interagit avec le zinc et se lie à l’ARN.

« Ce fut le tournant de cette étude en cours », a déclaré Lemon. « Nous avons découvert que ZCCHC14 se lie très spécifiquement à une certaine partie de l’ARN du VHA, la molécule qui contient l’information génétique du virus. Et à la suite de cette liaison, le virus peut recruter TENT4 à partir de la cellule humaine. »

Dans la biologie humaine normale, TENT4 fait partie d’un processus de modification de l’ARN au cours de la croissance cellulaire. Essentiellement, le VHA détourne TENT4 et l’utilise pour répliquer son propre génome.

Ces travaux suggèrent que l’arrêt du recrutement de TENT4 pourrait arrêter la réplication virale et limiter la maladie. Le laboratoire de Lemon a ensuite testé le composé RG7834, dont il avait déjà été démontré qu’il bloquait activement le virus de l’hépatite B en ciblant TENT4. Dans le PNAS Dans l’article, les chercheurs ont détaillé les effets précis du RG7834 oral sur le VHA dans le foie et les matières fécales et comment la capacité du virus à causer des dommages au foie est considérablement réduite chez les souris qui avaient été génétiquement modifiées pour développer une infection et une maladie par le VHA. . La recherche suggère que le composé était sûr à la dose utilisée dans cette enquête et pendant la période aiguë de l’étude.

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« Ce composé est loin d’être utilisé par l’homme », a déclaré Lemon, « mais il ouvre la voie à un moyen efficace de traiter une maladie pour laquelle nous n’avons aucun traitement. »

La société pharmaceutique Hoffmann-La Roche a développé le RG7834 pour une utilisation contre les infections chroniques par l’hépatite B et l’a testé chez l’homme dans un essai de phase 1, mais des études sur des animaux ont suggéré qu’il pourrait être trop toxique pour une utilisation sur de longues périodes.

« Le traitement de l’hépatite A serait à court terme », a déclaré Lemon, « et plus important encore, notre groupe et d’autres travaillent sur des composés qui atteindraient le même objectif sans effets toxiques. »

Police de caractère:

Soins de santé de l’Université de Caroline du Nord

Référence du magazine :

Li, Y. et coll. (2022) Le complexe ZCCHC14/TENT4 est nécessaire à la synthèse d’ARN du virus de l’hépatite A. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2204511119.

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