Arrêter une bactérie omniprésente qui rend malades des millions de personnes chaque année

Alors que nous nous dirigeons vers l’extérieur cet été, les scientifiques s’efforcent de couper les longs appendices flexibles qui permettent à la bactérie commune Campylobacter jejuni de se frayer un chemin depuis la volaille insuffisamment cuite et les voies navigables naturelles jusqu’à nos voies intestinales, où elles rendent malades des millions d’entre nous chaque année.

Campylobacter jejuni est la cause la plus fréquente de diarrhée, de vomissements et de douleurs à l’estomac aux États-Unis et dans le monde, avec environ 140 millions de cas dans le monde et plus de 30 000 décès chaque année, principalement chez les enfants de moins de 5 ans.

La motilité est la « solution miracle » de cette bactérie, qui utilise ses flagelles longs, fins et flexibles en forme de bras pour manœuvrer un mucus épais dans notre tractus gastro-intestinal, se frayer un chemin à l’intérieur de nos cellules intestinales, puis s’envelopper dans un biofilm protecteur lorsqu’il voit menacé. déclare le Dr Stuart A. Thompson, microbiologiste à la Division des maladies infectieuses de la faculté de médecine de Géorgie à l’Université Augusta.

« C’est en fait très bon pour se déplacer, pas seulement à cause du flagelle, mais à cause de la forme en spirale de la cellule elle-même, donc elle se déplace simplement à travers le mucus », explique le Dr Claudia Cox, une boursière postdoctorale, faisant un sifflement. qui imite les appendices en rotation.

Les flagelles agiles, chacun plus long que le corps central en forme de tire-bouchon de la bactérie, non seulement propulsent, mais aident à saisir et à maintenir la cellule que la bactérie essaie d’infecter et de pousser à l’intérieur, dit-elle. Collants en raison de leur enrobage de sucre naturel, ces bras essentiels jouent également un rôle dans la construction de biofilms qui vous protégeront des moments difficiles comme les pénuries alimentaires ou l’excès d’oxygène.

Cox et Thompson veulent arrêter la bactérie omniprésente, potentiellement avec une molécule sûre qui pourrait être administrée dès l’apparition de signes d’infection, comme la diarrhée et la fièvre, en ciblant des éléments clés pour son étonnante mobilité. Mais ils doivent d’abord identifier les meilleurs points d’intervention.

Ils étudient l’enzyme CbrR, un soi-disant régulateur de réponse dans la bactérie qui lui permet d’évaluer son environnement dynamique et de faire les ajustements dont elle a besoin pour survivre. Ils voient également pour la première fois dans cette bactérie le « second messager » di-GMP cyclique, que l’enzyme produit et utilise pour effectuer ces ajustements ; et plus récemment les acides aminés qui fonctionnent comme éléments constitutifs des bras longs des bactéries.

Thompson est le chercheur principal d’une nouvelle subvention de 423 500 $ sur deux ans (R21AI164078-01) de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses qui les aide à mieux comprendre ces éléments constitutifs.

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Elle est également chercheur principal sur une subvention de 410 000 $ sur deux ans (1R21AI154078-02) du NIAID qui se termine cet été et a aidé les scientifiques à mieux comprendre comment la bactérie utilise le di-GMP cyclique pour favoriser la résistance à la bile ; le sel biliaire est un puissant antimicrobien – ; ainsi que la motilité/mouvement et la formation du biofilm glissant dans lequel les bactéries se réfugient lorsque les conditions deviennent difficiles.

Cox et Thompson ont montré que CbrR produit du di-GMP cyclique, qui dans ce cas est un régulateur négatif. Ils l’ont rapporté l’année dernière dans le magazine micro-organismes que lorsque CbrR était présent, la mobilité et la capacité à produire des biofilms étaient entravées. Par exemple, la forme générale en tire-bouchon de la bactérie était la même, mais les flagelles longs, fins et constamment en mouvement étaient MIA, explique Thompson.

Il s’avère que CbrR est un régulateur de la motilité, des flagelles. La motilité est le facteur de virulence le plus important de Campylobacter. Il est nécessaire pour la colonisation, il est nécessaire pour l’adhésion et l’invasion des cellules hôtes, et il est nécessaire pour la formation de biofilm. »

Dr Stuart A. Thompson, microbiologiste à la division des maladies infectieuses de la faculté de médecine de Géorgie à l’université d’Augusta

Conclusion : CbrR est bon pour Campylobacter jejuni parce qu’il produit du di-GMP cyclique et parce qu’il peut réduire la motilité pour aider les bactéries à survivre dans un environnement difficile, dit Cox. Cela signifie qu’il est temps d’arrêter de se déplacer autant, de conserver et de rechercher quelque chose à proximité -; ils ont vu la bactérie extraire l’amidon d’un milieu de culture dans lequel elle reposait ; pour se tisser dans le biofilm ou s’abriter sous le biofilm de certaines autres bactéries, dit-elle.

Certes, les bactéries super-sensibles à l’oxygène ont souvent besoin d’un port dans la tempête. Mettez-en une assiette sur un bureau pendant quelques jours et ils sont morts, dit Thompson, rien qu’à cause de la teneur en oxygène de l’air dans la pièce, dit-il. Mais contrairement à E coli, Campylobacter jejuni a besoin d’oxygène. L’eau aussi, dit-il, qui sont quelques-unes des raisons pour lesquelles elle est heureuse dans notre intestin et dans l’intestin des volailles et des oiseaux migrateurs, dit-il, mais note que chez les oiseaux, cela fait partie de leur flore normale.

La clé pour faire tous ces ajustements et la fonction critique du mouvement sont les acides aminés, qui se combinent pour former des protéines, et les changements dans les acides aminés peuvent entraîner des changements dans la structure et la fonction d’une protéine. Il est bien connu que les bactéries utilisent un processus appelé phosphorylation, qui est essentiel à la régulation de nombreux processus cellulaires, pour apporter les modifications nécessaires à la construction des flagelles, un processus de construction qui fonctionne comme l’ajout de pièces de Lego à partir de zéro jusqu’à ce qu’elles soient terminées. Comme pour un vrai bâtiment, de nombreux régulateurs sont impliqués pour contrôler la croissance, voire l’arrêter au moment opportun, c’est là que des choses comme un régulateur négatif deviennent importantes.

Ils ont la preuve que les acides aminés sérine et thréonine, qu’ils ont trouvés présents dans environ la moitié des protéines flagellaires, phosphorylent ou modifient les protéines importantes pour la motilité dans ce processus de construction dynamique essentiel. La nouvelle subvention leur permet d’en savoir plus sur la façon dont la phosphorylation de la sérine et de la thréonine modifie les protéines bactériennes et ce que cela fait aux protéines de motilité des insectes dans le but de trouver à nouveau les cibles d’intervention les plus directes. Dans ce scénario, cela pourrait inclure le blocage de la phosphorylation plutôt que les actions qui en résultent.

Ils ont déjà identifié deux protéines encore inconnues, 0215 et 0862, qui sont connues pour éliminer les phosphates de la sérine et de la thréonine, et ont des preuves que 0215 peut être impliqué à la fois dans l’ajout et l’élimination d’un groupe phosphate. Ils en recherchent d’autres qui n’ajoutent que des phosphates dans ce scénario.

Ce type d’addition et de soustraction est important car lorsque quelque chose est ajouté ou soustrait à une protéine, cela peut changer ce que fait la protéine, disent-ils. « Parfois, c’est comme un interrupteur marche/arrêt, et parfois la phosphorylation modifie la protéine pour faire autre chose », explique Cox.

Selon les scientifiques, les bactéries intelligentes peuvent ralentir ou reprendre la construction de flagelles en fonction de ce qui se passe dans leur environnement. S’ils peuvent identifier une protéine dont la perte empêche la construction des flagelles, une petite molécule qui inactive cette protéine pourrait signifier que les bras importants ne sont pas construits, dit Thompson.

Bien que le blocage de l’action de survie clé de Campylobacter ne fonctionne pas comme un vaccin pour tenter de bloquer l’infection initiale, l’idée est que s’ils peuvent bloquer la croissance des flagelles nécessaires au mouvement de la bactérie, ils peuvent arrêter sa progression dans sec et au début. le processus, dit Thompson.

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Les envahisseurs bactériens initiaux deviendraient plus vulnérables à la réponse immunitaire naturelle et/ou mourraient tout simplement, de sorte que l’infection serait mineure et incapable de provoquer une maladie grave.

« Il s’agit davantage d’une thérapie ciblée », explique Thompson. « Il est mort dans l’eau », ajoute Cox.

Les deux ont également étudié à la fois le sucre primaire que Campylobacter utilise pour fabriquer un biofilm protecteur visqueux et comment la protéine régulatrice CsrA aide. Ils ont montré il y a longtemps que lorsque la CsrA est absente, Campylobacter ne peut pas bien se déplacer, adhérer les uns aux autres ou au tractus gastro-intestinal, ou former des biofilms.

Bien que le jury ne sache pas exactement d’où vient le biofilm, il a des preuves qu’il peut être produit par d’autres bactéries et potentiellement ailleurs.

Mais Thompson ajoute qu’il existe également de bonnes preuves que l’ADN de la bactérie est présent dans le biofilm, mais d’où provient le sucre, ou polysaccharide, un composant majeur, qui est encore inconnu. Il souligne que la bactérie n’est pas toujours recouverte d’un biofilm, comme lorsqu’elle infecte activement un hôte et se réplique si rapidement. « Quand nos cellules immunitaires crachent toutes sortes de choses désagréables » sur la bactérie serait probablement un autre bon moment pour construire un biofilm et un abri, en particulier lorsqu’il s’agit d’une infection persistante ou lorsque Campylobacter rencontre des sels biliaires dans notre intestin.

La volaille insuffisamment cuite est une source majeure de Campylobacter jejuni, tout comme les excréments d’animaux, y compris les excréments d’oiseaux et de vaches, qui finissent par contaminer les eaux des lacs et des étangs, explique Thompson. Bien que la cause de la maladie ne soit pas encore claire, la plupart des gens se rétablissent en une semaine, souvent sans traitement antibiotique.

D’autres développent le syndrome du côlon irritable, l’arthrite, et la bactérie est la cause la plus fréquente du syndrome de Guillan-Barrè, dans lequel le système immunitaire endommage les nerfs, provoquant une faiblesse musculaire et potentiellement une paralysie.

La résistance aux antibiotiques par les bactéries peut être un problème en raison des pratiques récentes d’administration d’antibiotiques à la volaille et au bétail pour prévenir les maladies, selon les scientifiques.

La sensibilisation peut également être un problème. Même s’il est beaucoup plus courant que Salmonella, même lorsque Thompson interroge une salle pleine de scientifiques sur Campylobacter jejuni, généralement seule une poignée de mains lèvent la main.

Police de caractère:

Collège médical de Géorgie à l’Université d’Augusta

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