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Des chercheurs de l’UC découvrent un nouveau mécanisme pour ralentir la fibrose cardiaque

Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université du Colorado ont découvert un nouveau mécanisme pour ralentir la guérison des tissus cardiaques. un processus connu sous le nom de fibrose cardiaque.

La fibrose cardiaque survient en réponse à une variété de stress. Par exemple, si vous avez une crise cardiaque et qu’une partie importante de votre muscle cardiaque meurt, vous devez remplacer ce muscle par quelque chose. Dans ce cas, la cicatrice fibreuse empêche le cœur de se briser et empêche quelqu’un de mourir. Mais nous nous intéressons davantage à la fibrose pathologique, qui est une fibrose incontrôlée qui survient chez une personne souffrant d’hypertension de longue date ou d’autres comorbidités. Cela peut provoquer un durcissement du cœur et conduire à ce qu’on appelle un dysfonctionnement diastolique. »

Timothy McKinsey, PhD, auteur correspondant de l’étude, professeur de médecine, Division de cardiologie

Un inhibiteur unique

L’étude UC, publiée aujourd’hui dans l’American Heart Association’s enquête sur la circulation journal, montre que le composé SW033291 ralentit la fibrose en inhibant l’action de la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase (15-PGDH), une enzyme qui dégrade les eicosanoïdes, qui sont des molécules de signalisation lipidique qui aident à prévenir la fibrose.

« On pense que la fibrose chronique joue un rôle important dans la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque », déclare McKinsey. « L’insuffisance cardiaque affecte des millions de personnes dans le monde et il n’existe pas de bonnes thérapies pour prévenir ou inverser la fibrose cardiaque. C’est pourquoi nous avons lancé ces études. »

Démontrer l’efficacité dans des échantillons humains

McKinsey et son équipe de recherche ont commencé leur étude en effectuant un criblage phénotypique à haut débit avec une série de composés, cherchant à bloquer l’activation des fibroblastes, les cellules responsables de la fibrose.

Ils ont trouvé neuf petites molécules qui avaient la capacité commune de bloquer l’activation des fibroblastes dans le cœur, les poumons et les reins. Parmi ces neuf, le composé SW033291 semblait le plus prometteur.

En plus des tests de laboratoire et des modèles animaux, les chercheurs de l’UC ont travaillé avec Michael Bristow, MD, PhD, professeur de cardiologie, et Amrut Ambardekar, MD, professeur agrégé de cardiologie, et leurs équipes pour créer une nouvelle biobanque de fibroblastes cardiaques humains défectueux. prélevés sur des patients transplantés cardiaques, ainsi que des fibroblastes cardiaques témoins provenant de donneurs non défaillants. SW033291 a montré une capacité remarquable à inverser l’état activé des fibroblastes cardiaques humains défectueux, dit McKinsey, soutenant l’idée que l’inhibition de la 15-PGDH pourrait être utile pour améliorer la fibrose cardiaque existante chez les patients.

Les prochaines étapes

Au fur et à mesure que leurs recherches se poursuivent, McKinsey et son équipe prévoient de se concentrer sur les rôles de la 15-PGDH dans différentes populations cellulaires, notamment les fibroblastes, les cellules immunitaires et les cardiomyocytes. Ils veulent également faire des études d’efficacité supplémentaires avec SW033291, en le testant dans des modèles plus graves de fibrose cardiaque et de dysfonctionnement diastolique.

McKinsey dit que le groupe prévoit également d’examiner de plus près les rôles des différents eicosanoïdes dans l’inhibition de l’activation des fibroblastes et comment ils activent les voies de signalisation pour empêcher les fibroblastes de provoquer une fibrose.

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« Cette recherche a conduit à l’identification d’une nouvelle voie qui régule la fibrose cardiaque », dit-il. « Personne n’a étudié la 15-PGDH dans le cœur. Cela ouvre une nouvelle voie de recherche et suggère des moyens de cibler la fibrose dans le cœur pour traiter un grand nombre de maladies cardiaques, y compris l’insuffisance cardiaque. »

Police de caractère:

Campus médical d’Anschutz de l’Université du Colorado

Référence magazine :

Rubino, M. et coll. (2022) L’inhibition de la dégradation des eicosanoïdes atténue la fibrose cardiaque. Enquête sur la circulation. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321475.

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