Des anomalies neurodéveloppementales pourraient ouvrir la voie à la maladie d’Alzheimer

Dans le cortex cérébral, la neurogenèse (la formation de cellules neurales à partir de cellules souches) commence chez le fœtus à partir de 5 semaines de gestation et est presque complète à 28 semaines. C’est un processus complexe avec des mécanismes finement réglés. « Chez l’homme, la neurogenèse a une durée particulièrement longue par rapport aux autres espèces.explique Khadijeh Shabani, chercheuse postdoctorale à l’Institut du Cerveau de Paris. Les cellules souches neurales restent dans un état progéniteur pendant une période prolongée. Ce n’est que plus tard qu’ils se différencient en cellules gliales, astrocytes ou oligodendrocytes qui formeront l’architecture du cerveau et de la moelle épinière.. »

Jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas comment était régulé cet équilibre entre la prolifération des cellules souches et leur différenciation en différents types cellulaires. Surtout, ils ont ignoré si la durée exceptionnellement longue de la neurogenèse humaine pouvait ouvrir la voie à des vulnérabilités spécifiques à notre espèce, telles que les maladies neurodégénératives. Pour mieux comprendre comment se forme notre cerveau durant cette période cruciale, des chercheurs de l’équipe « Brain Development » dirigée par Bassem Hassan à l’Institut du Cerveau à Paris ont enquêté.

APP, chef d’orchestre de la production neuronale

« Nous nous sommes intéressés à la protéine précurseur amyloïde, ou APP, qui est fortement exprimée tout au long du développement du système nerveux.hasan dit. C’est un objectif de recherche passionnant car sa fragmentation produit les fameux peptides amyloïdes, dont l’agrégation toxique est associée à la mort neuronale observée dans la maladie d’Alzheimer. Par conséquent, nous soupçonnons que l’APP peut jouer un rôle central dans les premiers stades de la maladie.. »

Chez de nombreuses espèces, l’APP est impliquée dans plusieurs processus biologiques, tels que la réparation des lésions cérébrales, l’orchestration de la réponse cellulaire après une privation d’oxygène ou le contrôle de la plasticité cérébrale. Il est fortement exprimé lors de la différenciation et de la migration des neurones corticaux, suggérant un rôle essentiel dans la neurogenèse. Mais qu’en est-il des humains ?

Pour suivre l’expression de l’APP au cours du développement du cerveau humain, les chercheurs ont utilisé des données de séquençage cellulaire obtenues à partir du fœtus à dix semaines, puis à 18 semaines de gestation. Ils ont observé que la protéine était d’abord exprimée dans 6 types cellulaires puis, quelques semaines plus tard, dans pas moins de 16 types cellulaires. Ils ont ensuite utilisé la technique des ciseaux génétiques CRISPR-Cas9 pour produire des cellules souches neurales dans lesquelles l’APP n’était pas exprimée. Ils ont ensuite comparé ces cellules génétiquement modifiées avec des cellules obtenues en direct.

« Cette comparaison nous a fourni des données précieuses.Shabani explique. Nous avons constaté qu’en l’absence d’APP, les cellules souches neurales produisaient beaucoup plus de neurones, plus rapidement et avaient moins tendance à proliférer jusqu’à l’état de cellule progénitrice.Plus précisément, l’équipe a démontré que l’APP était impliquée dans deux mécanismes génétiques affinés : d’une part, la signalisation canonique WNT, qui contrôle la prolifération des cellules souches, et l’activation d’AP-1, qui déclenche la production de nouveaux neurones. sur ces deux leviers, APP peut réguler le moment de la neurogenèse.

La neurogenèse humaine, trop humaine

Bien que la perte d’APP accélère fortement la neurogenèse cérébrale chez l’homme, ce n’est pas le cas chez les rongeurs. « Dans les modèles de souris, la neurogenèse est déjà très rapide, trop rapide pour que la privation d’APP l’accélère davantage. On peut imaginer que le rôle régulateur de cette protéine est insignifiant chez la souris, alors qu’elle est fondamentale dans le développement neurologique de notre espèce : pour acquérir sa forme définitive, notre cerveau a besoin de générer d’énormes quantités de neurones sur une très longue période, et selon un plan défini. . Des anomalies liées à l’APP pourraient entraîner une neurogenèse prématurée et un stress cellulaire important, dont les conséquences seraient observables ultérieurementsuggère Hassan. De plus, les régions du cerveau où apparaissent les premiers signes de la maladie d’Alzheimer mettent également plus de temps à mûrir pendant l’enfance et l’adolescence.. »

Et si le moment de la neurogenèse humaine était directement lié aux mécanismes de la neurodégénérescence ? Bien que les maladies neurodégénératives soient généralement diagnostiquées entre 40 et 60 ans, les chercheurs pensent que les signes cliniques apparaissent plusieurs décennies après le début de la détérioration de certaines connexions neuronales. Cette perte de connectivité peut refléter des anomalies à l’échelle moléculaire présentes dès la petite enfance ou même plus tôt.

D’autres études seront nécessaires pour confirmer que l’APP joue un rôle central dans les anomalies neurodéveloppementales qui ouvrent la voie à la maladie d’Alzheimer. Auquel cas, on pourrait considérer que « Ces altérations conduisent à la formation d’un cerveau qui fonctionne normalement à la naissance mais qui est particulièrement vulnérable à certains événements biologiques -comme l’inflammation, l’excitotoxicité ou les mutations somatiques- et à certains facteurs environnementaux comme une mauvaise alimentation, le manque de sommeil, les infections, etc.., ajoute le chercheur. Au fil du temps, ces différents stress pourraient entraîner une neurodégénérescence, un phénomène propre à l’espèce humaine et rendu particulièrement visible par l’allongement de l’espérance de vie.. »