Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches pour le traitement des maladies respiratoires chroniques.

Une équipe de recherche internationale a découvert un nouvel état cellulaire dans le développement des voies respiratoires embryonnaires qui avait été négligé jusqu’à présent. Il pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches pour le traitement des maladies respiratoires chroniques et promet de nouvelles thérapies de biologie des voies respiratoires.

Au cours de la spécialisation, les cellules individuelles forment différents types de cellules des voies respiratoires, un processus qui peut inclure une période d’incertitude, bien qu’elles soient apparemment codées pour développer des cellules spécifiques des voies respiratoires. Cette incertitude aide les cellules à se spécialiser mais aussi à répondre à un environnement en constante évolution.

Ce sont les résultats présentés par une équipe internationale de chercheurs dirigée par Kedar Natarajan, professeur associé au DTU, et publiés dans Science Advances.

Cette découverte peut avoir le potentiel d’être une bonne nouvelle pour les patients dont les types de cellules des voies respiratoires sont dérégulés, notamment dans l’asthme, la MPOC et la fibrose kystique. »

Kedar Natarajan, professeur associé au DTU

Les êtres humains sont constitués de billions de cellules composées de divers types de cellules qui remplissent des fonctions spécialisées dans les organes. La manière dont les types de cellules, en particulier les cellules spécialisées des voies respiratoires, se forment au cours de la phase précoce de la formation de l’embryon (développement embryonnaire) présente un intérêt pour les maladies chroniques et la thérapie.

Les chercheurs ont utilisé de nouvelles technologies sensibles de pointe, ainsi que des méthodes de séquençage et de calcul pour comprendre le processus de formation de ces types de cellules au cours de la phase précoce de la formation de l’embryon, et ont trouvé des preuves d’un modèle non standard, dans que les cellules prennent des décisions en continu et non de manière hiérarchique, contrairement à d’autres systèmes bien étudiés.

« Notre analyse de l’évolution temporelle du développement embryonnaire capture un nouveau progéniteur, c’est-à-dire une population de cellules progénitrices dans l’épithélium mucociliaire, comme les voies respiratoires, composée de différents types de cellules telles que les cellules basales, les ionocytes et les cellules caliciformes. La formation de progéniteurs de population se produit beaucoup plus tôt que prévu et contribue à la formation de tous les principaux types de cellules, soulignant le rôle crucial de l’hétérogénéité cellulaire avant de s’engager dans la spécialisation. Cela signifie que la décision pour certains types de cellules est prise bien avant que nous puissions la voir », dit Kedar Natarajan.

Les maladies respiratoires chroniques sont l’une des principales causes de décès dans le monde

Les chercheurs ont étudié un type spécifique de cellule progénitrice du tissu des voies respiratoires, l’épithélium mucociliaire. Les mécanismes moléculaires qui permettent aux cellules de se spécialiser dans le temps au cours du développement de l’épithélium mucociliaire ont été relativement moins explorés jusqu’à présent.

Les différents types de cellules fournissent une immunité naturelle et éliminent les agents pathogènes, la poussière et d’autres particules des voies respiratoires tout en maintenant des niveaux osmotiques, ioniques et acido-basiques optimaux. La formation et la fonction de cellules spécialisées sont affectées chez les personnes souffrant de maladies respiratoires telles que l’asthme et la MPOC. Ces maladies chroniques peuvent être soulagées aujourd’hui, mais il n’existe toujours pas de remède.
Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les problèmes respiratoires sont responsables d’environ 15 % de tous les décès. Ceux-ci incluent des maladies comme l’asthme et la MPOC, mais aussi le cancer, la pneumonie et la fibrose kystique. L’OMS estime que l’asthme touche à lui seul 339 millions de personnes dans le monde.

« Pour comprendre ce qui se passe lorsque des maladies respiratoires chroniques surviennent, nous devons avoir une meilleure idée de tous les états que traverse la cellule, en particulier pendant les premiers stades de la formation du type cellulaire. Nous étudions souvent ce qui arrive à une cellule après sa rupture. puis essayer de le réparer. Nous devons également étudier comment la cellule se forme pour mieux comprendre comment elle se décompose. Les cellules du corps se renouvellent tout le temps, donc quand on sait comment la décision de la cellule en cours de route , cette connaissance peut aider à ouvrir une nouvelle porte sur la façon dont nous traitons des maladies comme l’asthme ou la MPOC », explique Kedar Natarajan.

« Nos travaux permettent de mieux comprendre les changements d’état cellulaire qui se produisent lors du développement du tissu mucociliaire. Ils permettent de disséquer les mécanismes impliqués lors de la formation des tissus. Et ces connaissances peuvent être utiles pour développer des traitements régénératifs pour les maladies pulmonaires chroniques, par exemple,  » il dit.

Un système sensé garde les poumons propres

Le tissu des voies respiratoires est constitué d’un système complexe de cellules avec plusieurs fonctions fixes. Le système est collectivement appelé l’épithélium mucociliaire. Mucus signifie vase et est le nom latin du mucus qui recouvre et protège la membrane muqueuse. Les cils sont les minuscules poils qui tapissent la membrane muqueuse et l’épithélium est le terme désignant les cellules qui recouvrent les surfaces internes et externes du corps.

Les différentes cellules mucociliaires remplissent quatre fonctions centrales qui, ensemble, permettent le fonctionnement et la protection des voies respiratoires. Les cellules productrices de mucus forment une barrière défensive contre les agents pathogènes, la saleté et les bactéries, tandis que les cellules ciliées interagissent avec les fluides et entraînent le flux et l’élimination des particules piégées par des frappes coordonnées. Les cellules régulatrices d’ions sont nécessaires pour maintenir les niveaux osmotiques, ioniques et acido-basiques, tandis que les cellules basales peuvent reconstituer les types de cellules nécessaires pour fonctionner normalement en cas de dommage.

Elles sont toutes issues du même type cellulaire, prédestinées à devenir les cellules qui forment l’épithélium mucociliaire. Au cours du processus de développement, la cellule passe par différentes phases (gastrula, neurula, stades précoce et tardif de la queue) pour former tous les principaux types de cellules. Cependant, les stades de la neurula et les divisions cellulaires respectives définissent la façon dont les cellules se développent dans les quatre types de cellules épithéliales mucociliaires spécialisées au fil du temps.

Pourquoi ça peut mal tourner sur la route ?

Ensemble, les cellules garantissent que vous pouvez respirer sans que vos voies respiratoires ne soient obstruées ou endommagées, par exemple par la poussière en suspension dans l’air que vous inhalez. Dans les maladies respiratoires, les cellules déraillent leur développement et continuent à se développer à partir de ce nouveau point.

« Nous devons comprendre ce qui se passe dans la cellule individuelle à différents stades de développement des tissus, c’est-à-dire, y a-t-il des stades discrets auxquels la différenciation a lieu, ou est-ce aléatoire ? Si nous comprenons comment les cellules prennent ces décisions de destin, nous pouvons, parmi d’autres choses, des choses, être capable de corriger des bogues dans des fonctionnalités qui pourraient se développer ultérieurement », explique Kedar Natarajan.

Des défauts dans les fonctions de type cellulaire conduisent à des phénotypes de maladie typiques chez les personnes souffrant, par exemple, d’asthme, de MPOC et de fibrose kystique. Cela rend les voies respiratoires plus sensibles aux infections et aux maladies et peut affaiblir la fonction pulmonaire.

« Plus de 20 maladies différentes des voies respiratoires sont causées par des dommages aux cils à la surface du tissu muqueux ; par exemple, ils peuvent être trop petits ou se déplacer de manière non coordonnée. Cela signifie qu’ils ne peuvent pas suffisamment balayer la poussière loin de voies respiratoires », déclare Kedar Natarajan.

Les transformations cellulaires ont été étudiées chez les grenouilles.

Les chercheurs se sont basés sur les cellules mucociliaires de la grenouille Xenopus. Le développement des cellules de grenouille est similaire à celui des cellules mucociliaires humaines. La différence est qu’il est plus facile de distinguer les quatre directions dans lesquelles les cellules se développent dans les cellules pluripotentes.

Les chercheurs ont cartographié le développement de chaque cellule en dix stades de développement différents, des cellules indifférenciées (stade 8) aux cellules différenciées (stade 27), où les principaux types de cellules sont formés pour des fonctions spécifiques. Interpréter comment les cellules diffèrent à toutes les étapes, c’est comme comprendre un arbre généalogique élaboré, en regardant ce qui diffère d’une génération à l’autre.

Au total, les chercheurs ont étudié env. 35 000 cellules. Les chercheurs se sont contentés d’étudier les changements qui se produisent entre les étapes et ont donc soigneusement évalué env. 3 000 gènes pour chaque cellule. Il en est résulté d’énormes quantités de données qui ont fait comprendre aux chercheurs que certaines des cellules passent par un état jusque-là inconnu (appelé « progéniteurs épithéliaux précoces ») et se spécialisent d’une manière différente.

« Au cours de nos travaux, nous avons découvert une population progénitrice qui, selon nous, avait été négligée auparavant. Nous appelons les cellules progénitrices épithéliales précoces. Elles se spécialisent pour former des populations d’ionocytes, de cellules caliciformes et de cellules basales de stade avancé. Nous proposons donc un modèle où les progéniteurs épithéliaux subissent des transitions de destin d’une manière continue et non hiérarchique qui est distincte du modèle standard », explique Kedar Natarajan.