Une variante génétique nouvellement identifiée offre une protection contre la maladie d’Alzheimer

Un seul patient peut générer de nouvelles questions de recherche et fournir des réponses sur une maladie. Et lorsqu’un nouveau cas est identifié, les chercheurs peuvent établir des liens entre eux qui peuvent conduire à des informations encore plus puissantes et convaincantes sur la cause et le traitement.

Dans un post aujourd’hui sur Médecine naturelle, une équipe internationale dirigée par des chercheurs de deux hôpitaux Mass General Brigham – ; Hôpital général du Massachusetts (MGH) et Mass Eye and Ear – ; rapporte un nouveau cas d’un patient avec une prédisposition génétique à développer une maladie d’Alzheimer précoce qui est resté cognitivement intact jusqu’à la fin de la soixantaine. Grâce à des évaluations cliniques menées par des chercheurs de l’Université d’Antioquia en Colombie, des études génétiques et moléculaires menées au Mass Eye and Ear and Children’s Hospital de Los Angeles, des études de neuroimagerie et de biomarqueurs menées au MGH et des études neuropathologiques menées par des chercheurs du University Medical Center Hamburg -Eppendorf en Allemagne, l’équipe a identifié une nouvelle variante génétique qui offre une protection contre la maladie d’Alzheimer. La variante se produit dans un gène différent de celui d’un cas de la même famille signalé en 2019, mais indique une voie pathologique commune. Les informations tirées de leurs découvertes identifient également une région du cerveau qui pourrait fournir une cible de traitement optimale à l’avenir.

La variante génétique que nous avons identifiée indique une voie qui peut produire une résilience et une protection extrêmes contre les symptômes de la maladie d’Alzheimer. C’est le genre d’informations que nous ne pouvons pas obtenir sans les patients. Ils nous montrent ce qui est important en matière de protection et remettent en question de nombreuses hypothèses sur la maladie d’Alzheimer et sa progression. »

Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, PhD, co-auteur principal, scientifique associé chez Mass Eye and Ear

Le cas qui a attiré l’attention des chercheurs impliquait un membre de la famille du plus grand parent connu au monde avec une variante génétique appelée la mutation « Paisa » (Presenilin-1 E280A). Les porteurs de cette variante développent généralement une déficience cognitive légère à un âge moyen de 44 ans, une démence à 49 ans et meurent des complications de la démence à 60 ans. Francisco Lopera, MD, directeur du groupe Antioquia Neurosciences à Medellín, Colombie, co-premier auteur du Médecine naturelle papier, est le neurologue qui a découvert cette famille et qui la suit depuis 30 ans. Cette équipe de chercheurs a précédemment étudié une femme de cette famille qui est restée intacte jusqu’à ses 70 ans et dont le cas a été signalé en 2019. Dans leur nouvelle Médecine naturelle article, les chercheurs décrivent le cas d’un homme porteur de la mutation Paisa qui est resté cognitivement intact jusqu’à l’âge de 67 ans. A évolué vers une démence légère à 72 ans et est décédé à 74 ans ; des décennies après que la plupart des personnes atteintes de la mutation paisa le font.

« Des cas extraordinaires comme celui-ci illustrent comment les individus et les familles élargies atteints de la maladie d’Alzheimer peuvent aider à faire progresser notre compréhension de la maladie et ouvrir de nouvelles voies de découverte », a déclaré le co-auteur principal Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsychologue clinicien et chercheur en neuroimagerie. directeur du laboratoire de neuroimagerie de la démence familiale dans les départements de psychiatrie et de neurologie du Massachusetts General Hospital. « Les informations que nous tirons de ce deuxième cas peuvent nous guider quant à l’endroit du cerveau où nous devrions chercher à ralentir et à arrêter la progression de la maladie et nous aider à formuler de nouvelles hypothèses sur la série d’étapes qui peuvent réellement conduire à la démence de la maladie d’Alzheimer. « .

« Ce que nous avons fait avec l’étude de ces deux cas protégés, c’est lire Mère Nature », a déclaré Lopera. « Le plus excitant, c’est que la nature nous a révélé à la fois la cause de la maladie d’Alzheimer et son remède. Dame Nature a fait une expérience exceptionnelle avec ces deux sujets : elle les a dotés à la fois d’un gène qui cause la maladie d’Alzheimer et en même temps d’un autre gène. qui les a protégés des symptômes de la maladie pendant plus de deux décennies, la solution est donc d’imiter la nature en développant des thérapies qui imitent le mécanisme de protection de ces variants génétiques chez les sujets à risque de souffrir de la maladie ».

Lopera a ajouté : « Une grande porte a été ouverte pour la prévention et le traitement des maladies incurables ».

Le patient de sexe masculin a été inscrit à la Mass General Colombia-Boston Biomarker Study (COLBOS), qui amène les membres d’un grand groupe familial de 6 000 personnes atteintes de la mutation connue de Paisa à Boston pour une neuroimagerie avancée, des biomarqueurs et des tests génétiques. La même étude a précédemment détecté un cas dans lequel un patient portait deux copies d’une variante génétique rare de Christchurch, qui affecte APOE3 – ; une protéine fortement impliquée dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, les chercheurs ont exclu la présence de la variante génétique APOE Christchurch chez le patient masculin. L’équipe a effectué des analyses génétiques et moléculaires sur le Mass Eye and Ear en collaboration avec Xiaowu Gai Ph.D. et ses collègues du Children’s Hospital de Los Angeles pour identifier d’autres variantes qui auraient pu le protéger de la maladie d’Alzheimer. Le candidat le plus prometteur était une variante nouvelle et rare, jamais signalée auparavant dans le gène Reelin. L’équipe l’a nommé REEL-COLBOS. Dans des études menées par le co-auteur principal Diego Sepúlveda-Falla, MD, chercheur principal pour l’Institut de neuropathologie du Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf, l’équipe a en outre vérifié le rôle protecteur de Moulinet-COLBOS variant dans des modèles de souris et des études neuropathologiques.

« Chacun des cas protégés, l’APOE Christchurch et l’affaire Reelin-COLBOS, montre un schéma de protection distinctif dans les analyses post-mortem, l’une globale et l’autre hautement localisée », a déclaré Sepúlveda-Falla. « Ces cas exceptionnels nous enseignent que la protection contre la maladie d’Alzheimer peut prendre de nombreuses formes différentes, et qu’une thérapie peut peut-être réussir simplement en ciblant des structures cérébrales clés comme le cortex entorhinal. Ils nous obligent à revoir nos concepts antérieurs de neurodégénérescence et cognitive. Ce sont des moments passionnants pour nous et, espérons-le, pour le domaine de la recherche sur la maladie d’Alzheimer également.

Les chercheurs décrivent Reelin comme un « cousin » du plus célèbre APOE. Reelin et APOE rivalisent pour rejoindre des récepteurs cellulaires similaires, se bousculant essentiellement pour le même siège. Lorsque Reelin est assis dans le siège du récepteur, il diminue la phosphorylation de tau, une protéine connue pour former des enchevêtrements pathologiques dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer. Lorsque APOE se lie au récepteur, il a l’effet inverse.

La reeline est une protéine jouant un rôle fondamental dans la régulation du développement et du fonctionnement des cellules cérébrales. En fait, des rapports antérieurs ont lié des mutations de Reelin à des maladies telles que l’autisme, la schizophrénie, l’épilepsie et le trouble bipolaire. Cependant, les mutations associées à la maladie sont différentes en ce sens qu’elles diminuent la fonction de la protéine, tandis que dans le cas de Reelin-COLBOS, la variante protectrice augmente la fonction de la protéine.

« Quand nous avons vu que l’un de nos principaux candidats à la variante était assis sur Reelin, cela a été un peu un choc », a déclaré Arboleda-Velásquez. « Le fait que le premier cas nous ait montré une variante qui affectait l’APOE et le second cas Reelin nous dit que cette voie de signalisation qui contrôle la phosphorylation de tau, entre autres effets, peut être essentielle pour comprendre pourquoi ces patients étaient protégés. Ce qui est essentiel. pour guider les thérapies, car cela nous indique clairement que plus de Reelin pourrait avoir des effets bénéfiques. »

Le patient le plus récent a subi des examens de neuroimagerie au Massachusetts General Hospital à 73 ans. Ces scans ont révélé que bien que la charge de plaque bêta-amyloïde du patient soit élevée et qu’il ait des enchevêtrements de tau dans certaines régions de son cerveau, son cortex entorhinal avait une pathologie tau remarquablement très limitée. . Le cortex entorhinal joue un rôle essentiel dans la mémoire et l’apprentissage, et sa dégénérescence est connue pour entraîner un déclin cognitif et la démence. Des études sur un modèle de souris ont également montré que le Moulinet-COLBOS variante protégée contre la pathologie tau.

« Ce cas indique que la région entorhinale peut représenter une petite cible critique pour la protection contre la démence », a déclaré Quiroz.

Alors que les chercheurs recherchent des thérapies géniques qui pourraient à l’avenir offrir des traitements capables de modifier ou de manipuler l’expression des gènes, il deviendra de plus en plus important de comprendre quelle région du cerveau cibler pour l’administration.

De nombreux traitements de la maladie d’Alzheimer, y compris des médicaments récemment approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis et d’autres médicaments actuellement en cours d’essais cliniques, visent à réduire l’accumulation de plaque amyloïde. Les résultats de l’étude indiquent de nouvelles voies de traitement potentielles car les deux patients protégés avaient des niveaux extrêmement élevés d’amyloïde dans leur cerveau et étaient pourtant protégés.

« Ces découvertes passionnantes démontrent la puissance de la collaboration universitaire, où un expert en génétique des maladies rétiniennes travaillant avec une autorité locale de neuroimagerie peut s’associer à des neurologues et neuropathologistes de premier plan du monde entier pour conduire la découverte scientifique », a déclaré Joan. W. Miller, MD, Chaire d’ophtalmologie à Mass Eye and Ear, Mass General Hospital et Brigham and Women’s Hospital, et professeur David Glendenning Cogan et président d’ophtalmologie à la Harvard Medical School. « La maladie d’Alzheimer reste une maladie dévastatrice avec un immense fardeau mondial, et ce travail ouvre la porte à une enquête plus approfondie sur la façon dont cette voie de résilience peut conduire à une stratégie thérapeutique efficace. »

Les chercheurs notent qu’ils ne peuvent pas complètement exclure que d’autres facteurs, y compris des variantes génétiques supplémentaires, puissent avoir contribué à la résilience d’un patient aux symptômes de la maladie d’Alzheimer. Mais leurs preuves expérimentales dans les études précliniques impliquent fortement la variante Reelin-COLBOS.

Arboleda-Velásquez et Quiroz, ainsi que Lopera et Sepúlveda-Falla, prévoient de poursuivre leur travail pour identifier d’autres patients protégés de ces familles colombiennes, en apprenant de chaque cas extraordinaire. Ils mènent également des recherches sur des traitements pour attaquer cette voie protectrice.

« C’est un grand privilège d’avoir ces cas génétiques avec lesquels travailler », a déclaré Arboleda-Velasquez. « Nous sommes honorés de faire partie de l’équipe qui a fait cette découverte. »