Une variante génétique associée à la maladie d’Alzheimer joue un rôle dans la protection contre le glaucome

Une nouvelle recherche menée par des scientifiques de Mass Eye and Ear et du Brigham and Women’s Hospital, hôpitaux membres de Mass General Brigham, révèle le rôle d’une variante génétique associée à la maladie d’Alzheimer, APOE4, joue dans la protection contre le glaucome. Dans la nouvelle étude, publiée le 16 août dans ImmunitéLes chercheurs ont également utilisé un traitement médicamenteux pour prévenir avec succès la destruction des neurones dans les yeux des souris atteintes de glaucome en ciblant la voie de signalisation APOE.

Plus précisément, les scientifiques ont montré que le APOE4 La variante génétique, qui augmente le risque de maladie d’Alzheimer mais diminue le risque de glaucome chez l’homme, bloque une cascade de maladies qui conduit à la destruction des cellules ganglionnaires rétiniennes dans le glaucome. De plus, ils ont montré dans des modèles de souris distincts que la mort des cellules ganglionnaires rétiniennes, la cause de la perte de vision dans le glaucome, peut être évitée en utilisant des médicaments pour inhiber une molécule appelée galectine-3, qui est régulée par le APOE gène. Pris ensemble, ces résultats soulignent le rôle critique de l’APOE dans le glaucome et suggèrent que les inhibiteurs de la galectine-3 sont prometteurs comme traitement du glaucome, selon les auteurs.

Notre recherche fournit des informations supplémentaires sur la voie génétique qui conduit à la cécité irréversible dans le glaucome et, plus important encore, indique un traitement potentiel pour traiter la cause première de la perte de vision. Cette étude montre que la cascade de maladies médiée par l’APOE est clairement nocive dans le glaucome, et que lorsque vous interférez avec elle génétiquement ou pharmacologiquement, vous pouvez réellement arrêter la maladie. »

Milica Margeta, MD, PhD, auteur principal de l’étude, spécialiste du glaucome et scientifique Mass Eye and Ear, et professeur adjoint d’ophtalmologie à la Harvard Medical School

Comprendre et arrêter la cause de la perte de vision dans le glaucome

Le glaucome est l’une des principales causes de cécité, affectant environ 80 millions de personnes dans le monde. Malgré la fréquence de la maladie, on sait peu de choses sur les mécanismes sous-jacents qui conduisent à la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes, entraînant finalement une perte de vision. Par conséquent, il n’existe aucun traitement pour favoriser directement la survie de ces cellules ; Les traitements actuels, y compris les médicaments, les thérapies au laser et les chirurgies, visent à réduire la pression oculaire, le seul facteur de risque modifiable du glaucome. Cependant, la maladie progresse souvent malgré ces interventions et peut entraîner une cécité totale.

Les scientifiques soupçonnent que le glaucome peut être le résultat d’un processus inflammatoire microscopique dans les yeux. Des études antérieures menées par cette équipe de recherche et d’autres ont montré que ce processus inflammatoire se produit dans le nerf optique des patients atteints de glaucome, comme l’indique la présence de microglie activée, qui sont des cellules qui agissent comme une réponse immunitaire de première ligne dans l’œil et le cerveau. . La microglie peut être bénéfique dans les tissus sains ; cependant, dans les maladies oculaires et les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, la microglie peut produire des molécules toxiques, détruire des neurones vivants et provoquer une inflammation des cellules voisines.

Une étude pivot de 2017 dirigée par le chercheur principal Oleg Butovsky, PhD, du département de neurologie du Brigham and Women’s Hospital, a révélé que dans les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la sclérose en plaques (EM), le changement de la microglie à un phénotype neurodégénératif microglial (MGnD), qui est médié par APOE gène (apolipoprotéine E). Il est bien établi dans la recherche neurologique qu’une variante de ce gène, appelée APOE4, est lié à un risque accru de maladie d’Alzheimer tardive. Fait intéressant, une étude antérieure dirigée par le Dr Margeta a révélé APOE4 est associé à un risque plus faible de développer un glaucome, mais pourquoi n’a pas été compris.

La nouvelle étude menée par les Drs. Margeta et Butovsky éclairent ce mécanisme. Les scientifiques ont utilisé le séquençage d’ARN pour fournir une vue impartiale des gènes activés et désactivés dans la microglie dans différents modèles murins de glaucome. Ils ont identifié une cascade de maladies dans laquelle l’APOE contrôle la transition microgliale d’une cellule saine à une cellule neurodégénérative toxique en régulant une autre molécule appelée galectine-3.

Lorsque les chercheurs ont essayé d’induire un glaucome chez une souris avec le APOE4 ont constaté que, malgré la pression oculaire élevée attendue, la microglie était incapable d’activer cette cascade toxique et ne produisait pas de galectine-3, mais restait plutôt dans un état homéostatique avec préservation des cellules ganglionnaires rétiniennes. Les mêmes résultats ont été observés chez des souris sans APOE: la cascade de signalisation toxique n’était pas activée, la galectine-3 n’était pas produite et les neurones étaient protégés. Les scientifiques ont également analysé des échantillons de tissus oculaires humains fournis par le Duke University Medical Center et ont confirmé que la galectine-3 était augmentée dans la rétine des patients atteints de glaucome avec le commun APOE3 mais il était presque indétectable chez les patients avec APOE4 une variante.

« C’était une découverte surprenante et a conduit à tester si une intervention pharmacologique pouvait bloquer la galectine-3, qui pourrait potentiellement traiter le glaucome », a expliqué l’auteur principal de l’étude, le Dr Butovsky, qui est également professeur agrégé de neurologie à la Harvard Medical School.

Les scientifiques ont utilisé des inhibiteurs de la galactine-3, qui peuvent être dérivés de sources naturelles et font actuellement l’objet d’essais cliniques pour la fibrose pulmonaire, une maladie pulmonaire. Ils ont découvert que l’injection de ces inhibiteurs bloquait la cascade de la maladie chez les souris atteintes de glaucome et que les cellules ganglionnaires de la rétine étaient protégées malgré une pression oculaire élevée.

« Nos résultats expliquent pourquoi APOE4 est associé à un risque plus faible de glaucome et montrent que la voie de signalisation APOE est une cible prometteuse pour les traitements neuroprotecteurs de cette maladie aveuglante. Cependant, pourquoi le même allèle est préjudiciable dans la maladie d’Alzheimer mais protecteur dans les maladies neurodégénératives oculaires n’ont pas encore été abordées », a déclaré le Dr Butovsky.

Ouvrir la voie aux essais cliniques

Cette étude est la première à examiner le rôle de la galectine-3 dans le développement du glaucome et à montrer l’intérêt d’inhiber cette molécule dans la prévention de la mort des cellules ganglionnaires rétiniennes.

Les futures études de cette équipe de recherche examineront de plus près les inhibiteurs de la galectine-3 en tant que traitements du glaucome, les testeront dans des modèles animaux supplémentaires et examineront des approches plus peu invasives de l’administration d’inhibiteurs, telles que l’administration orale ou dans un gel à libération lente. .

Des études en cours examinent également des échantillons de liquide oculaire et de sérum prélevés sur des patients lors d’une chirurgie du glaucome afin de mieux comprendre la population de patients dans laquelle l’inhibition de la galectine-3 serait une approche thérapeutique potentielle. Par exemple, s’il s’avère que la galectine-3 est élevée dans les biofluides d’un patient, cela pourrait suggérer qu’il pourrait être un candidat pour un traitement avec le médicament inhibiteur. De telles études pourraient ouvrir la voie à la traduction de cette recherche en essais cliniques humains, selon les auteurs.

« Le glaucome continue d’être une maladie qui rend aveugle des millions de personnes dans le monde, et ces découvertes passionnantes des Drs Margeta et Butovsky et de leur équipe donnent un aperçu du rôle des variantes génétiques et de la promesse de se traduire par un traitement du glaucome. » patients,  » a déclaré Joan W. Miller, MD, chef du service d’ophtalmologie à Mass Eye and Ear, Massachusetts General Hospital et Brigham and Women’s Hospital, et président d’ophtalmologie et professeur David Glendenning Cogan d’ophtalmologie à la Harvard Medical School.

Le Dr Butovsky et son laboratoire mènent des recherches sur la cascade microgliale APOE et le rôle de APOE4 Variante de la régulation microgliale dans la maladie d’Alzheimer.