Une étude de la Washington University School of Medicine à St. Louis suggère une stratégie pour empêcher un type de cancer du sang chronique à croissance lente de progresser vers une forme agressive de leucémie. On voit la moelle osseuse d’une souris traitée avec un composé qui bloque DUSP6, une molécule clé dans la transition d’une maladie chronique à une maladie agressive.
Un type de leucémie chronique peut mijoter pendant de nombreuses années. Certains patients peuvent avoir besoin d’un traitement pour contrôler ce type de cancer du sang, appelé néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), tandis que d’autres peuvent avoir de longues périodes d’attente sous surveillance. Mais pour un petit pourcentage de patients, la maladie au rythme plus lent peut évoluer en un cancer agressif, appelé leucémie myéloïde aiguë secondaire, qui a peu d’options de traitement efficaces. On sait peu de choses sur la façon dont cette transformation a lieu.
Mais maintenant, des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont identifié un point de transition important dans le passage de la leucémie chronique à la leucémie agressive. Ils ont montré que le blocage d’une molécule clé dans la voie de transition empêche la progression de cette maladie dangereuse dans des modèles murins de la maladie et chez des souris atteintes de tumeurs prélevées sur des patients humains.
La recherche paraît le 29 décembre dans la revue Nature Cancer.
La leucémie myéloïde aiguë secondaire est de mauvais pronostic. Presque tous les patients qui développent une leucémie aiguë après des antécédents de néoplasmes myéloprolifératifs mourront de la maladie. Par conséquent, un objectif important de notre recherche est de mieux comprendre cette conversion d’une maladie chronique à une maladie agressive et de développer de meilleures thérapies et, espérons-le, des stratégies de prévention pour ces patients. »
Stephen T. Oh, MD, PhD, auteur principal, professeur agrégé de médecine et codirecteur de la Division d’hématologie, Washington University School of Medicine à St. Louis
L’étude suggère que l’inhibition de cette molécule de transition clé, appelée DUSP6, aide à surmonter la résistance que ces cancers développent souvent aux inhibiteurs de JAK2, la thérapie généralement utilisée pour les traiter. Les inhibiteurs de JAK2 sont une thérapie anti-inflammatoire qui est également utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde.
« Ces patients sont souvent traités avec des inhibiteurs de JAK2, mais leur maladie progresse malgré cette thérapie, nous essayons donc également d’identifier comment la maladie peut s’aggraver même dans le cadre de l’inhibition de JAK2 », a déclaré Oh, qui traite les patients chez Siteman. Barnes-Jewish Hospital Cancer Center et Washington University School of Medicine.
Les chercheurs ont approfondi la génétique de ces tumeurs, à la fois pendant la phase chronique lente et après la transition de la maladie vers la forme agressive alors que les patients prenaient des inhibiteurs de JAK2. Le gène DUSP6 s’est démarqué comme étant fortement exprimé chez les 40 patients dont les tumeurs ont été analysées dans cette étude.
L’utilisation de techniques génétiques pour supprimer le gène DUSP6 a empêché la transition vers une maladie agressive dans des modèles murins de ce cancer. Les chercheurs ont également testé un composé médicamenteux qui inhibe le DUSP6 et ont découvert que le composé, uniquement disponible pour la recherche animale, stoppait la progression d’une maladie chronique à une maladie agressive dans deux modèles murins différents de cancer et chez des souris avec des échantillons de tumeurs humaines de patients. La réduction des niveaux de DUSP6 à la fois génétiquement et avec un médicament a également réduit l’inflammation dans ces modèles.
Étant donné que le médicament qui inhibe le DUSP6 n’est pas disponible pour les essais cliniques sur l’homme, Oh et ses collègues souhaitent explorer des traitements qui inhibent une autre molécule qu’ils ont trouvée activée en aval du DUSP6 et dont ils ont montré qu’elle était également nécessaire pour perpétuer les effets négatifs du DUSP6. . Il existe des médicaments dans les essais cliniques qui inhibent cette molécule en aval, connue sous le nom de RSK1. L’équipe d’Oh s’intéresse à l’étude de ces médicaments pour leur potentiel à bloquer la transition dangereuse d’une maladie chronique à une maladie agressive et à lutter contre la résistance à l’inhibition de JAK2.
« Un futur essai clinique pourrait recruter des patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs prenant des inhibiteurs de JAK2 et montrer encore des preuves que leur maladie s’aggrave », a déclaré Oh. « À ce stade, nous pourrions ajouter le type d’inhibiteur de la RSK qui est actuellement à l’essai à sa thérapie pour voir si cela aide à bloquer la progression de la maladie vers une leucémie myéloïde aiguë secondaire agressive. Un inhibiteur de la RKS nouvellement développé est en cours d’essais cliniques de phase 1 pour les patients avec le cancer du sein, ainsi nous espérons que notre travail fournira une base prometteuse pour développer une stratégie neuve de demande de règlement pour des patients présentant ce cancer chronique de sang.
École de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis
Kong, T. et coll. (2022) DUSP6 médie la résistance à l’inhibition de JAK2 et entraîne la progression leucémique. Cancer de la nature. doi.org/10.1038/s43018-022-00486-8.