Une étude révèle une partie de la biologie fondamentale de la protéine p97 dans les maladies neurodégénératives

La protéine p97 est l’une des meilleures éliminations de déchets de votre corps. Il flotte autour de vos cellules à la recherche de signes indiquant qu’une protéine a dépassé sa durée de vie utile et doit être jetée. Des mutations de cette protéine ont été associées à des maladies neurodégénératives, telles que la SLA et la démence, mais la relation entre p97 et ces troubles est toujours à l’étude. Une étude menée par des chercheurs de la Tufts University School of Medicine, publiée le 6 février dans communication naturerévèle une partie de la biologie fondamentale de p97, soulignant son rôle pour garantir que nos organites cellulaires sont en constante synchronisation les uns avec les autres.

p97 fonctionne avec de nombreux partenaires de liaison appelés cofacteurs, qui aident à diriger p97 vers les protéines qui doivent être éliminées. L’équipe de recherche a découvert que p97, en coordination avec l’un de ses cofacteurs UBXD8, aide à réguler les types de protéines présentes dans les mitochondries d’une cellule (qui produisent de l’énergie pour la cellule) et le réticulum endoplasmique (un réseau de membranes à l’intérieur de la cellule qui transportent les protéines vers différentes destinations cellulaires) se connecter. Ces contacts, qui permettent aux organites de fournir des mises à jour d’état ou de transférer des charges, sont très sensibles aux perturbations. Lorsque le complexe p97-UBXD8 est absent, des molécules spécifiques s’accumulent sur les membranes du réticulum endoplasmique, les faisant adhérer aux mitochondries.

Ce qui est surprenant dans leurs découvertes, cependant, c’est que les molécules qui s’accumulaient sur ces contacts transmettaient des informations qui rendaient les membranes plus rigides. En fait, ils ont découvert que s’ils pouvaient modifier la rigidité relative des membranes au niveau des contacts, ils pouvaient moduler la façon dont les contacts se formaient et se dissipaient.

Nous pensons toujours aux maladies neurogénératives causées par la mutation p97 en termes de protéine qui n’est pas jetée et donc s’accumule et s’ajoute jusqu’à ce qu’elle devienne un problème. Mais cette étude suggère que la mutation p97 peut également provoquer une mauvaise communication entre les organites. Il est important que les organelles prennent ces décisions minute par minute, donc nous sommes vraiment intéressés à essayer de voir comment cette communication échoue dans la maladie. »

Malavika Raman, auteur principal, professeur adjoint, département de développement, biologie moléculaire et chimie, École de médecine, Université Tufts

Pour tester si ce qu’ils observaient dans les plats de laboratoire se produit chez les animaux, l’équipe de recherche a utilisé des modèles murins de mutants p97 qui provoquent la neurodégénérescence. Leurs expériences ont confirmé que les protéines qu’ils ont trouvées en train de changer dans les contacts avec les organites étaient également modifiées dans le cerveau de ces souris, ce qui avait un impact négatif sur l’interaction entre les organites.

« C’est excitant parce que nous avons toujours considéré les mutations p97 comme un défaut dans le contrôle de la qualité des protéines, mais il semble maintenant que le métabolisme des lipides puisse également être un contributeur majeur », déclare le premier auteur Rakesh Ganji, chercheur postdoctoral au laboratoire Raman. « La perturbation de la synthèse et des contacts lipidiques inhérents est en train de devenir une caractéristique de divers troubles humains tels que la neurodégénérescence. »

Ensuite, l’équipe de recherche explore ce qui se passe lorsque les neurones humains ont des mutations p97, et s’il y a quelque chose qui peut être fait pour aider ces neurones à survivre lorsque la communication des organites et l’élimination des protéines se décomposent.

La recherche rapportée dans cet article a été soutenue par le National Institute of General Medical Services des National Institutes of Health sous le numéro de prix R01GM127557, le National Institute of Allergy and Infectious Diseases sous le numéro de prix R01AI162671 et le National Institute on Aging avec les numéros de prix T32AG058503. et R01AG031867, l’Université des sciences de la santé de l’Arizona et l’Institut BIO5. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des sponsors.