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Une étude révèle comment les réseaux de neurones jouent un rôle clé dans la régulation des rythmes circadiens

Les rythmes circadiens sont des cycles inhérents d’environ 24 heures qui régulent divers processus biologiques, tels que le sommeil et l’éveil. Un groupe de recherche de l’Université de Nagoya au Japon a récemment révélé que les réseaux de neurones jouent un rôle important dans la régulation des rythmes circadiens par l’intermédiaire d’une molécule intracellulaire appelée adénosine monophosphate cyclique (cAMP).

Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour traiter les troubles du sommeil et d’autres problèmes de santé chroniques affectés par la perturbation du rythme circadien. L’étude a été publiée dans la revue Progrès de la science.

Chez les êtres vivants, presque toutes les cellules contiennent une horloge biologique qui régule le cycle des rythmes circadiens. Chez les mammifères, un groupe de neurones qui forment une structure appelée le noyau suprachiasmatique (SCN) est connu sous le nom d’horloge maîtresse. Il est situé dans l’hypothalamus du cerveau et synchronise les horloges biologiques dans les tissus périphériques.

Les rythmes circadiens sont régulés par le mécanisme de transcription et de traduction des gènes de l’horloge, qui codent pour les protéines qui régulent les cycles quotidiens. Cependant, certains scientifiques suggèrent que dans le SCN, les soi-disant seconds messagers, tels que l’AMPc et les ions calcium, sont également impliqués dans la régulation des rythmes circadiens. Les seconds messagers sont des molécules qui existent dans une cellule et interviennent dans l’activité cellulaire en transmettant un signal à partir de molécules extracellulaires.

Les rôles fonctionnels des seconds messagers dans le SCN restent flous. Parmi les seconds messagers, l’AMPc est connu comme une molécule particulièrement importante dans plusieurs fonctions biologiques. Par conséquent, la compréhension des rôles dans le SCN peut conduire à de nouvelles stratégies pour le traitement des troubles du sommeil et d’autres problèmes de santé dus à une perturbation du rythme circadien. »

Dr Daisuke Ono, auteur principal de l’étude

Pour étudier cette question, une équipe de recherche de l’Université de Nagoya dirigée par le Dr Ono, en collaboration avec Yulong Li de l’Université de Pékin et Takashi Sugiyama d’Evident Corporation, a mené une étude axée sur l’AMPc dans le SCN.

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Les chercheurs ont d’abord visualisé les schémas des rythmes circadiens de l’AMPc, à l’aide de sondes bioluminescentes d’AMPc qu’ils ont développées. À titre de comparaison, ils ont également visualisé les schémas rythmiques des ions calcium. Lorsqu’ils bloquaient la fonction d’un réseau de neurones, le rythme de l’AMPc était perdu, alors que le rythme des ions calcium existait toujours. Cela suggère que dans le SCN, le rythme de l’AMPc est contrôlé par un réseau neuronal, tandis que le rythme des ions calcium est régulé par des mécanismes intracellulaires.

Ensuite, ils se sont concentrés sur une molécule de signalisation extracellulaire appelée peptide intestinal vasoactif (VIP). Son récepteur est connu pour moduler l’AMPc dans le SCN. Pour analyser comment VIP affecte la stimulation de l’AMPc, ils ont inhibé la signalisation VIP. Leurs résultats ont montré une perte du rythme de l’AMPc, indiquant que les rythmes intracellulaires de l’AMPc sont régulés par le VIP dans le SCN. Si cela est correct, il devrait également y avoir un rythme circadien dans la version VIP.

Pour vérifier cela, ils ont introduit un capteur VIP basé sur l’activation des récepteurs couplés aux protéines G (GRAB) qui utilise une protéine fluorescente verte. L’imagerie en accéléré de la libération de VIP dans le SCN a révélé un rythme circadien clair. De plus, ce taux de libération de VIP a été supprimé en bloquant la fonction d’un réseau de neurones. Ces résultats indiquent que le VIP est libéré de manière rythmique en fonction de l’activité neuronale et que le taux de libération du VIP régule le taux d’AMPc intracellulaire.

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Enfin, pour déterminer comment l’AMPc affecte la synchronisation des mécanismes de transcription et de traduction du gène de l’horloge, ils ont mené des expériences sur des souris. Ils ont exprimé une enzyme inductible par la lumière appelée adénylate cyclase (bPAC) dans la tranche de SCN et ont mesuré le niveau de protéine du gène de l’horloge Per2, en utilisant l’imagerie par bioluminescence. Ils ont ensuite irradié les cellules avec de la lumière bleue pour vérifier l’effet de l’AMPc sur le rythme circadien. Les résultats ont montré que la manipulation de l’AMPc par la lumière bleue modifiait le rythme circadien du gène de l’horloge. Ils ont également manipulé le rythme de l’AMPc dans le SCN de souris vivantes et ont constaté que le rythme comportemental changeait également. Ces résultats suggèrent que l’AMPc intracellulaire affecte à la fois les rythmes circadiens moléculaires et comportementaux impliquant des gènes d’horloge.

« Nous avons conclu que les rythmes intracellulaires d’AMPc dans le SCN sont régulés par des réseaux de neurones dépendants du VIP », a expliqué Ono. « De plus, le rythme cAMP piloté par le réseau coordonne les rythmes moléculaires circadiens dans le SCN ainsi que les rythmes comportementaux. À l’avenir, nous aimerions élucider l’horloge circadienne ancestrale, qui est indépendante des gènes d’horloge et existe universellement dans la vie » .

Police de caractère:

Université de Nagoya

Référence magazine :

Ono, D. et coll. (2023) L’AMPc intracellulaire piloté par le réseau coordonne le rythme circadien dans le noyau suprachiasmatique. Progrès de la science. doi.org/10.1126/sciadv.abq7032.

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