Neha Mathur

Une étude rapporte que l’épuisement des bactéries intestinales chez les souris présentant un risque génétique de maladie d’Alzheimer réduit la neuropathologie d’une manière dépendante du sexe

Dans un récent aperçu publié dans CelluleLes chercheurs mettent en évidence des recherches récentes visant à déterminer si le microbiote intestinal régule la pathologie tau et la neurodégénérescence médiée par tau d’une manière dépendante de l’isoforme ApoE.

Étude : Extension du risque génétique de la maladie d'Alzheimer de l'hôte à l'holobionte.  Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock
Étude : Extension du risque génétique de la maladie d’Alzheimer de l’hôte à l’holobionte. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock

Arrière-plan

Étant donné que les métabolites microbiens jouent un rôle crucial dans les fonctions gastro-intestinales (GI), métaboliques, neurales et immunitaires humaines, certains scientifiques ont commencé à croire en la redéfinition des humains comme ne faisant qu’un avec les microbiomes qui résident en eux. Ils appellent cette entité entièrement nouvelle un « holobionte ».

La plupart de ces espèces microbiennes résident dans l’intestin humain. Les études associent de plus en plus les altérations des populations de microbiome intestinal à une variété de maladies neurologiques et autres, y compris la maladie d’Alzheimer.

Cependant, il n’y a pas de cohérence dans les résultats des études sur les perturbations dans des taxons microbiens spécifiques des patients atteints de MA. Alors qu’une étude a révélé des changements dans les métabolites microbiens du liquide céphalo-rachidien (LCR) chez les patients atteints de MA, d’autres études ont proposé des traitements à base de métabolites microbiens pour la MA. Cependant, il semble y avoir une possibilité d’utiliser les interactions hôte-microbe pour soulager les symptômes de la maladie d’Alzheimer.

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Il existe deux autres caractéristiques principales de la MA en plus de l’expression accrue du système génétique bêta-amyloïde (Aβ), qui n’a pas été caractérisé jusqu’à présent. Premièrement, on ne sait toujours pas comment le microbiome intestinal affecte les enchevêtrements neurofibrillaires et la pathologie tau. De plus, on ne sait pas comment le microbiome intestinal affecte l’apolipoprotéine E (apoe) gène pour déclencher l’apparition de la MA.

À propos de l’étude

Dans une récente étude préclinique de Seo et al. Publié dans Science, ont développé un modèle murin de MA. Tout d’abord, ils ont généré des souris TE3 et TE4 mâles et femelles, des variantes à haut risque qui présentaient une MA précoce. Ces souris ont surexprimé P301S, une isoforme tau humaine, mais avec une mutation ponctuelle qui a entraîné une dégénérescence du lobe frontotemporal et un couplage APOE3 ou APOE4.

Ils ont élevé certaines souris dans un environnement sans germe (GF) (pas de microbiome), tandis que d’autres avaient un microbiome de souris conventionnel. Cela les a aidés à explorer comment le microbiome affectait les résultats liés à la MA. Ils ont évalué les liens de causalité entre la tauopathie, l’APOE et le microbiome intestinal chez la souris. A noter qu’ils ont utilisé des antibiotiques pour diminuer le microbiote intestinal chez les deux types de souris de 16 à 22 jours après la naissance.

Résultats

Les chercheurs ont fait des observations intrigantes sur la pathologie de la MA. Premièrement, ils ont noté que le traitement antibiotique conférait une protection contre la neuropathologie médiée par tau et APOE uniquement chez les souris mâles TE3, ce qui suggère que les interactions avec le microbiome dépendaient de l’isoforme APOE et du sexe.

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Deuxièmement, ils ont découvert que les souris TE4 âgées de 40 semaines élevées dans un environnement GF présentaient une diminution de l’agrégation de tau dans leur cerveau, une diminution de l’atrophie cérébrale et des microglies et astrocytes réactifs par rapport aux souris TE4 élevées avec des microbiomes. Le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) à noyau unique des tissus de l’hippocampe des animaux testés a révélé que leur microbiote intestinal régulait l’expression de gènes qui contrôlaient la gliose réactive, en particulier chez les souris mâles TE3.

De plus, le séquençage de l’ARN ribosomique 16S (ARNr) des microbes dans les excréments de souris a indiqué que les antibiotiques réduisaient l’abondance de deux genres bactériens associés au métabolisme des acides gras à chaîne courte (SCFA), à savoir, butyricoque et ruminocoque.

Les chercheurs ont administré de l’acétate, du butyrate et du propionate de SCFA à des souris TE4 âgées de 10 à 31 semaines élevées dans un environnement GF, ce qui a inversé la protection conférée par l’élevage de GF sur les manifestations neuropathologiques de la MA. En outre, il a confirmé que les métabolites microbiens médiés par SCFA avaient un impact sur le risque de caractéristiques de la maladie d’Alzheimer médiées par APOE et tau.

Notez que d’autres modèles murins de la maladie d’Alzheimer à base de bêta-amyloïde et des modèles murins d’autres troubles neurodégénératifs, tels que la maladie de Parkinson (MP), ont montré des effets protecteurs similaires contre les déficits du microbiome induits par l’élevage de GF ou le traitement antibiotique.

conclusion

Dans l’ensemble, l’étude a démontré les effets indésirables des AGCC sur la neuropathologie de la MA chez des souris génétiquement prédisposées. Ils ont apporté la preuve de principe que les adaptations du microbiote observées dans les modèles murins de la MA sont subtiles mais significatives.

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Le microbiote humain et murin englobe des bactéries impliquées dans la synthèse des SCFA. Cependant, chez l’homme, les AGCC sont synthétisés lorsque les bactéries fermentent les glucides complexes, suggérant un rôle pour l’alimentation dans le contexte humain. Ces facteurs qui façonnent différemment le microbiote de la souris et de l’homme doivent être soigneusement pris en compte.

Pour une compréhension clinique plus approfondie des sous-types de patients atteints de MA, Seo et al. ont suggéré que les caractérisations du microbiome basées sur le sexe, l’apport alimentaire et le risque d’APOE (à la fois compositionnel et fonctionnel) sont justifiées, car divers facteurs génétiques et environnementaux affectent la MA. Cela pourrait également ouvrir la voie à de meilleurs outils diagnostiques et thérapeutiques pour de multiples troubles neurologiques, y compris la MA et la MP.

Fontaine:
  • Seo, DO, O’Donnell, D., Jain, N., Ulrich, JD, Herz, J., Li, Y., Lemieux, M., Cheng, J., Hu, H., Serrano, JR, et Alabama. (2023). Progression de la neurodégénérescence dépendante des isoformes du microbiote et de l’ApoE dans un modèle murin de tauopathie. Science. est ce que je:
Référence magazine :
  • Kazmi, S. et Hsiao, E. (2023) « Extension du risque génétique de la maladie d’Alzheimer de l’hôte à l’holobionte », Cellule186(4), p. 690-692. est ce que je: 10.1016/j.cell.2023.01.004.

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