Une étude montre le potentiel de TAp63 comme nouvelle cible thérapeutique pour la polyarthrite rhumatoïde

Une étude montre le potentiel de TAp63 comme nouvelle cible thérapeutique pour la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune caractérisée par une détérioration des articulations. Les résultats cliniques pour les patients atteints de PR active peuvent être améliorés avec des médicaments antirhumatismaux, tels que le méthotrexate (MTX). De nombreux patients comptent sur le MTX pour limiter les lésions articulaires destructrices et l’incapacité fonctionnelle typiques de la PR. Bien que le médicament soit un antagoniste de l’acide folique, ses mécanismes précis chez les patients atteints de PR sont largement inconnus.

Les chercheurs ont utilisé des lignées de cellules T CD4+ murines et humaines pour étudier l’influence du méthotrexate sur l’expression de TAp63. Crédit image : Akira Suto de l’Université de Chiba

Des recherches antérieures suggèrent que le MTX affecte également un type de globule blanc appelé CD4.+ Lymphocytes T On pense que ces cellules jouent un rôle dans le développement de la PR ; plus précisément, l’équilibre entre l’activation des cellules T auxiliaires productrices d’interleukine-17 (Th17) et le CD4+ T réglementaire (Treg). Des chercheurs soupçonnent que le MTX affecte les cellules CD4+ lymphocytes T en supprimant l’activité des lymphocytes T et en augmentant les cellules Treg, mais ses effets spécifiques autres que le métabolisme des folates restent incertains.

Des chercheurs ont récemment découvert que le MTX cible la protéine tumorale p63 (TP63) sur le CD4+ Cellules T. Leurs découvertes ont été publiées en ligne le 22 mai 2023, dans le volume 8 du Perspective JCI agenda. L’équipe était dirigée par le Dr Akiro Suto, professeur agrégé, Département d’allergie et d’immunologie clinique, Chiba University School of Medicine et Chiba University Institute for Advanced Academic Research. Il comprenait également le Dr Kensuke Suga, le Dr Shigeru Tanaka et le Dr Hiroshi Nakajima du Département d’allergie et d’immunologie clinique de l’Université de Chiba et le Dr Osamu Ohara du Département de génomique appliquée de l’Institut de recherche sur l’ADN de Kazusa. .

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« Nous étions intéressés par le profilage de l’expression génique avant et après le traitement au MTX, car le médicament cible probablement le CD4+ lymphocytes T, et on sait peu de choses sur leur influence sur l’expression des gènes chez les patients atteints de PR active », explique le Dr Suto lorsqu’il parle de la motivation de l’équipe à poursuivre la recherche.

Les chercheurs ont utilisé le profilage par puce à ADN des cellules CD4 humaines+ Cellules T de patients atteints de PR pour comprendre comment le MTX influence l’expression des gènes. Ils ont également utilisé le knock-out de gène, une technique moléculaire pour supprimer un gène cible, et le séquençage d’ARN (RNA-Seq) pour valider la fonction du gène. Les chercheurs ont découvert que TAp63, une isoforme protéique de TP63, était fortement exprimée dans les cellules Th17 humaines et murines.

Les patients recevant un traitement au MTX présentaient une expression d’ARNm de TAp63 significativement plus faible sur leurs cellules CD4.+ Les cellules T MTX ont également supprimé les protéines TAp63 dans les cellules Th17 de souris et humaines. La suppression de TAp63 dans les cellules Th17 de souris a entraîné une amélioration de l’arthrite auto-immune chez la souris. »

Dr Akiro Suto, professeur agrégé, Département d’allergie et d’immunologie clinique, École de médecine de l’Université de Chiba

La suppression de gènes et les données RNA-Seq ont révélé qu’un autre gène, FOXP3TAp63 était ciblé par TAp63, le principal régulateur des cellules Treg. Lorsque TAp63 a été « renversé » dans les cellules Treg, l’expression de la protéine Foxp3 a augmenté. En effectuant un test de rapporteur, les enquêteurs ont confirmé que TAp63 était lié au FOXP3 amplificateur et l’a supprimé. Ensemble, ces résultats suggèrent que TAp63 est intimement lié à l’équilibre de la différenciation des cellules Th17 et Treg. Par conséquent, l’inhibition de TAp63 pourrait améliorer la fonction suppressive des cellules Treg et limiter la PR auto-immune.

Ces résultats révèlent un mécanisme robuste d’action du MTX et montrent comment les cellules Treg peuvent être préservées dans la PR. Ils démontrent également le potentiel de TAp63 comme nouvelle cible thérapeutique pour la PR.

Fontaine:

Université de Chiba

Référence magazine :

Suga, K. et coll. (2023) TAp63, une cible du méthotrexate sur les lymphocytes T CD4+, supprime l’expression de Foxp3 et exacerbe l’arthrite auto-immune. Point de vue JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.164778.

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