Les mitochondries sont des organites autonomes (elles ont leur propre minichromosome et ADN) qui résident à l’intérieur des cellules et sont responsables de la génération de l’énergie chimique nécessaire pour alimenter les fonctions essentielles à la vie et au bien-être.
Lorsqu’elles sont stressées, endommagées ou dysfonctionnelles, les mitochondries libèrent leur ADN oxydé et clivé (ADNmt) dans le cytosol; le fluide à l’intérieur d’une cellule dans laquelle flottent les organites – ; et plus loin dans la circulation sanguine, provoquant une inflammation. Dans les maladies auto-immunes telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, les quantités d’ADNmt oxydé circulant sont en corrélation avec la gravité de la maladie, les poussées et la réponse des patients aux thérapies.
Une question sans réponse qui a tourmenté le domaine est de savoir si l’ADNmt oxydé est simplement un biomarqueur ou un indicateur de maladie ou autre chose : un acteur essentiel dans la pathologie de la maladie.
Dans une nouvelle étude, publiée dans le numéro du 13 juillet 2022 de la revue Immunité, Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, con colegas en otros lugares, describen la vía bioquímica que da como resultado la generación de ADNmt oxidado, cómo es expulsado por las mitocondrias y cómo desencadena la respuesta inflamatoria compleja y destructiva suivant.
En plus de retracer une nouvelle voie responsable de la génération de fragments d’ADNmt oxydés qui provoquent l’inflammation, ces travaux ouvrent la porte au développement de nouveaux agents anti-inflammatoires.
Michael Karin, PhD, auteur principal de l’étude, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie, UC San Diego School of Medicine
Lorsque les macrophages – ; un type de globule blanc qui détecte les infections et les lésions tissulaires et dirige d’autres cellules du système immunitaire pour y répondre – ; sont exposés à des signaux métaboliques de danger, l’une des réponses immédiates est que les mitochondries absorbent rapidement les ions calcium du cytosol, ce qui entraîne la génération d’espèces réactives de l’oxygène qui conduisent à la formation d’ADN mitochondrial oxydé et à l’ouverture de pores dans les membranes mitochondriales où s’échappe l’ADNmt oxydé.
« Cependant, cet ADNmt oxydé est grand, et avant qu’il puisse se faufiler à travers les pores mitochondriaux, il doit être coupé en fragments plus petits », a déclaré Hongxu Xian, PhD, premier auteur de l’étude et boursier postdoctoral dans le laboratoire de Karin. « Ce travail est effectué par une enzyme appelée FEN1. »
Une fois clivés par FEN1, les fragments d’ADNmt oxydés pénètrent dans le cytosol où ils peuvent se lier à deux capteurs différents : NLRP3 et cGAS. NLRP3 fait partie d’un complexe multiprotéique appelé l’inflammasome qui active les réponses inflammatoires. cGAS est une enzyme qui génère une petite molécule qui agit comme un messager chimique pour stimuler la production d’autres cytokines – ; Protéines qui stimulent, recrutent et font proliférer les cellules immunitaires.
Ensemble, NLRP3 et cGAS stimulent l’inflammation, qui dans les maladies auto-immunes s’est généralement détraquée, conduisant le système immunitaire à attaquer et à détruire les cellules et les tissus sains.
Les nouvelles découvertes, a déclaré Xian, mettent en évidence le rôle critique de FEN1 dans l’alimentation du « feu auto-inflammatoire ». Fait important, Xian et ses collègues ont montré que les inhibiteurs de FEN1 bloquent la signalisation NLRP3 et cGAS et empêchent ainsi l’apparition du processus inflammatoire.
« Ce travail est important non seulement parce qu’il peut expliquer l’origine et la pathogenèse des maladies rhumatismales courantes, mais il peut également conduire au développement de nouveaux biomarqueurs et de traitements pour le lupus et l’arthrite », a déclaré Monica Guma, MD, PhD, professeure associée. à la faculté de médecine de l’UC San Diego et un rhumatologue de l’UC San Diego Health qui n’a pas participé à l’étude.
Université de Californie-San Diego
Xi’an, H. et coll. (2022) Des fragments d’ADN oxydés sortent des mitochondries par des canaux dépendants de mPTP et VDAC pour activer la signalisation de l’inflammasome NLRP3 et de l’interféron. Immunité. doi.org/10.1016/j.immune.2022.06.007.