Quatre mutations génétiques liées à la leucoencéphalopathie multifocale progressive

De nouvelles recherches ont confirmé un lien étroit entre quatre mutations génétiques et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection cérébrale rare mais souvent mortelle qui peut être causée par des dizaines de médicaments approuvés par la FDA.

La recherche, publiée dans Frontières en neurologie sur 14 décembre, cela permettra aux cliniciens d’exclure les patients à risque plus élevé de LEMP.

L’étude a révélé que chez les personnes prenant des médicaments induisant la LEMP, le fait d’avoir l’une des quatre variantes génétiques augmentait le risque de LEMP de 8,7 fois en moyenne. L’une des variantes a augmenté le risque 33 fois.

Huit médicaments portent un avertissement de boîte noire pour la PML, l’avertissement le plus fort donné par la FDA. Plus de 30 médicaments supplémentaires portent d’autres avertissements PML. Au total, des cas de LEMP ont été signalés à la FDA chez des patients traités avec plus de 75 médicaments. La liste comprend bon nombre des traitements les plus efficaces pour la sclérose en plaques (SEP), les cancers du sang, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le rejet de greffe d’organe.

La LEMP est causée par le virus JC (JCV), un virus généralement inoffensif porté par jusqu’à 80 % de la population. La leucoencéphalopathie multifocale progressive survient lorsque le virus se réactive et attaque le cerveau avec des conséquences potentiellement mortelles. Les chercheurs cherchent depuis longtemps une explication pour expliquer pourquoi le virus provoque une leucoencéphalopathie multifocale progressive chez certaines personnes mais pas chez d’autres.

Dans cette étude, les chercheurs ont d’abord montré que quatre variants génétiques étaient beaucoup plus fréquents chez les patients ayant développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive d’origine médicamenteuse que dans la population générale. Ils ont ensuite recherché ces variantes dans le groupe témoin idéal : des patients atteints de SEP porteurs du JCV et prenant un médicament à haut risque pendant des années, mais qui n’ont pas développé de LEMP. Les résultats étaient encore plus forts par rapport à ces témoins appariés.

Près de 11% des patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été testés positifs pour au moins une des quatre variantes. Pour mettre cette découverte en perspective, ces variantes expliquent un pourcentage plus élevé de cas de PML que les mutations BRCA bien connues qui expliquent les cas de cancer du sein. De plus, son pouvoir prédictif dépasse les niveaux qui ont conduit la FDA à exiger des tests génétiques pour d’autres médicaments à risque.

La leucoencéphalopathie multifocale progressive d’origine médicamenteuse est en augmentation à mesure que de nouvelles thérapies immunosuppressives sont développées. En 2021, il y avait plus de 500 cas dans le système de notification des événements indésirables de la FDA. Ces médicaments sont largement prescrits : aux États-Unis, près d’un million de personnes souffrent de sclérose en plaques, 1,5 million d’autres ont des cancers du sang qui sont souvent traités avec des médicaments induisant une LEMP, et 850 000 Américains ont reçu des greffes d’organes.

Il est essentiel d’être en mesure d’identifier les mutations génétiques qui augmentent considérablement le risque qu’une personne contracte cette infection dévastatrice. »

Dr Lawrence Steinman, professeur de neurologie et de sciences neurologiques, de pédiatrie et de génétique, Université de Stanford

Son laboratoire a développé Tysabri, un puissant médicament contre la SEP qui a été temporairement retiré du marché en raison de la LMP et porte désormais un avertissement de boîte noire.. « Le dépistage préventif de ces variantes devrait faire partie de la norme de soins. J’aimerais que nous ayons des outils plus puissants comme celui-ci pour d’autres thérapies », dit-il. Le Dr Steinman n’est pas affilié à cette étude.

Un autre expert indépendant de la leucoencéphalopathie multifocale progressive, chef de la sclérose en plaques à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et auteur principal du comité des lignes directrices sur la leucoencéphalopathie multifocale progressive de l’American Academy of Neurology, le Dr Joseph Berger, déclare que « la détermination de la susceptibilité génétique à la multifocale progressive la leucoencéphalopathie est une méthode extrêmement prometteuse pour réduire le risque de maladie. Un test simple et peu coûteux pourrait s’avérer révolutionnaire à cet égard.