Les scientifiques de LJI découvrent une piste importante pour développer de nouvelles thérapies antivirales contre les flavivirus

Le virus Zika a un tour dans son sac. Une fois à l’intérieur du corps, le virus aime faire une ligne d’abeilles pour les cellules dendritiques, les cellules dont nous dépendons pour lancer une réponse immunitaire efficace.

Les cellules dendritiques sont des cellules importantes du système immunitaire inné. Comment ce virus est-il si intelligent qu’il peut établir une infection dans des cellules qui combattraient normalement l’infection ?

Sujan Shresta, Ph.D., professeur LJI, membre du Centre LJI de recherche sur les maladies infectieuses et les vaccins

Maintenant, Shresta et ses collègues du LJI et de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que le virus Zika force les cellules dendritiques à cesser d’agir comme des cellules immunitaires. En utilisant un nouveau modèle d’infection par le virus Zika, l’équipe du LJI a montré que le virus Zika amène les cellules dendritiques à produire des molécules lipidiques, que le virus utilise pour construire des copies de lui-même.

« Voici les cellules dendritiques qui font de leur mieux pour aide un virus », dit Shresta.

Les communication nature L’étude est une avancée majeure dans le travail du Shresta Lab pour guider la conception de nouvelles thérapies antivirales contre de nombreux membres de la les flavivirus famille, y compris Zika, la dengue et le virus de l’encéphalite japonaise (JEV).

« Comprendre comment les virus interagissent avec les cellules humaines est essentiel pour comprendre comment traiter ou prévenir de futures infections », déclare le professeur Aaron Carlin, MD, Ph.D. de l’UC San Diego, ancien stagiaire au Shresta Lab et co-responsable de la nouvelle étude.

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Emilie Branche, Ph.D., ancienne boursière postdoctorale à LJI, a dirigé l’effort de développement d’un modèle pour mieux comprendre comment le virus Zika et le virus de la dengue ciblent les cellules dendritiques. Il a travaillé avec des cellules immunitaires humaines appelées monocytes, qu’il a exhortées à différencier en cellules dendritiques.

Branche a examiné comment l’expression des gènes dans ces cellules dendritiques changeait au cours d’une infection à Zika ou à la dengue. Il a ensuite comparé les changements dans l’expression des gènes aux changements dans les cellules qu’il a soumises à une « infection fictive ». Cette comparaison a révélé précisément comment Zika réalise sa prise de contrôle cellulaire.

Les chercheurs ont découvert que le virus Zika manipule des gènes qui contrôlent le métabolisme des lipides dans les cellules dendritiques. Le virus appelle une protéine cellulaire appelée SREBP, qui force la production de lipides, ou molécules de graisse, à s’accélérer. Ces lipides sont devenus les éléments de base pour assembler de nouvelles copies du virus Zika ; copies destinées à se propager dans tout le corps, provoquant une nouvelle infection.

« Nous avons montré que Zika, mais pas la dengue, module le métabolisme cellulaire pour augmenter la réplication cellulaire », explique Branche.

L’équipe a ensuite cherché à savoir si Zika transformait d’autres cellules en usines de lipides. Bien que Zika soit également connu pour cibler les cellules précurseurs neurales, les chercheurs ont montré que Zika ne manipule pas les gènes du métabolisme des lipides dans ces cellules. Shresta a été surpris de voir ces changements uniquement dans les cellules dendritiques, et a été surpris que Zika, et non la dengue, modifie la production de lipides.

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« Ces virus sont fous », dit Shresta. « La façon dont ces virus manipulent les réponses des cellules hôtes est très spécifique au virus et très spécifique au type de cellule. »

La prochaine étape consiste à développer des antiviraux qui empêchent Zika d’exploiter les gènes du métabolisme des lipides. La nouvelle étude montre que le silence thérapeutique de SREBP peut être prometteur.

Que faire de la cousine de Zika, la dengue ? Parce que ces virus sont si étroitement liés et se chevauchent dans tant d’endroits, Shresta envisage un inhibiteur de SREBP comme un seul ingrédient dans un « cocktail » d’inhibiteurs pour traiter de nombreuses infections à flavivirus différentes.

« Plus nous pourrons générer de connaissances sur ces virus, plus nous nous rapprocherons d’un inhibiteur de » pan-flavivirus «  », a-t-il déclaré.

Police de caractère:

Institut d’immunologie de La Jolla

Référence magazine :

Branche, E. et coll. (2022) La transcription du gène lipidique dépendant de SREBP2 améliore l’infection par le virus Zika des cellules dendritiques humaines. Communication Nature. doi.org/10.1038/s41467-022-33041-1.

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