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Les bactéries exploitent les cellules nerveuses des méninges pour faciliter l’invasion du cerveau

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School détaille la cascade étape par étape qui permet aux bactéries de percer les couches protectrices du cerveau ; les méninges – ; et provoquer une infection cérébrale ou une méningite, une maladie très mortelle.

La recherche, menée sur des souris et publiée le 1er mars dans Naturemontre que les bactéries profitent des cellules nerveuses des méninges pour supprimer la réponse immunitaire et permettre à l’infection de se propager au cerveau.

Nous avons identifié un axe neuro-immun dans les frontières protectrices du cerveau qui est détourné par des bactéries pour provoquer une infection ; une manœuvre astucieuse qui assure la survie des bactéries et conduit à une maladie généralisée. »

Isaac Chiu, auteur principal de l’étude, professeur agrégé d’immunologie à l’Institut HMS Blavatnik

L’étude identifie deux joueurs centraux dans cette chaîne moléculaire d’événements menant à l’infection : ; un produit chimique libéré par les cellules nerveuses et un récepteur de cellule immunitaire bloqué par le produit chimique. Les expériences de l’étude montrent que le blocage de l’un ou l’autre peut perturber la cascade et contrecarrer l’invasion bactérienne.

Si elles sont reproduites par d’autres recherches, les nouvelles découvertes pourraient conduire à des thérapies indispensables pour cette maladie difficile à traiter qui laisse souvent les survivants avec de graves dommages neurologiques.

De tels traitements cibleraient les premières étapes critiques de l’infection avant que la bactérie ne puisse se propager profondément dans le cerveau.

« Les méninges sont la dernière barrière tissulaire avant que les agents pathogènes n’entrent dans le cerveau, nous devons donc concentrer nos efforts de traitement sur ce qui se passe dans ce tissu frontalier », a déclaré le premier auteur de l’étude, Felipe Pinho-Ribeiro, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Chiu. , maintenant professeur adjoint à l’Université de Washington à St. Louis.

Une maladie récalcitrante qui nécessite de nouveaux traitements

Plus de 1,2 million de cas de méningite bactérienne surviennent chaque année dans le monde, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis.. Sans traitement, il tue 7 personnes sur 10 qui en sont atteintes. Le traitement peut réduire la mortalité à trois sur dix. Cependant, parmi ceux qui survivent, un sur cinq subit des conséquences graves, notamment une perte d’ouïe ou de vision, des convulsions, des maux de tête chroniques et d’autres problèmes neurologiques.

Thérapies actuelles – ; les antibiotiques qui tuent les bactéries et les stéroïdes qui contrôlent l’inflammation liée à l’infection ; il peut échouer à prévenir les pires conséquences de la maladie, en particulier si le traitement est commencé tardivement en raison de retards de diagnostic. Les stéroïdes anti-inflammatoires ont tendance à supprimer l’immunité, à affaiblir davantage la protection et à favoriser la propagation de l’infection. Ainsi, les médecins doivent trouver un équilibre précaire : ils doivent contrôler l’inflammation endommageant le cerveau avec des stéroïdes, tout en s’assurant que ces médicaments immunosuppresseurs ne désactivent pas davantage les défenses de l’organisme.

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Le besoin de nouveaux traitements est amplifié par l’absence d’un vaccin universel contre la méningite. De nombreux types de bactéries peuvent provoquer une méningite et la conception d’un vaccin contre tous les agents pathogènes possibles n’est pas pratique. Les vaccins actuels sont formulés pour protéger contre seulement certaines des bactéries les plus courantes connues pour causer la méningite. La vaccination n’est recommandée que pour certaines populations considérées comme à haut risque de méningite bactérienne. De plus, la protection du vaccin diminue après plusieurs années.

Chiu et ses collègues sont depuis longtemps fascinés par l’interaction entre les bactéries et les systèmes nerveux et immunitaire et par la façon dont la diaphonie entre les cellules nerveuses et les cellules immunitaires peut précipiter ou prévenir la maladie. Des recherches antérieures menées par Chiu ont montré que l’interaction entre les neurones et les cellules immunitaires joue un rôle dans certains types de pneumonies et dans les infections bactériennes qui détruisent la viande.

Cette fois, Chiu et Pinho-Ribeiro se sont tournés vers la méningite – ; une autre condition dans laquelle ils soupçonnaient que la relation entre les systèmes nerveux et immunitaire joue un rôle.

Les méninges sont trois membranes qui se superposent, enveloppant le cerveau et la moelle épinière pour protéger le système nerveux central contre les blessures, les dommages et les infections. La plus externe des trois couches – ; appelée dure-mère – ; Il contient des neurones de la douleur qui détectent les signaux. De tels signaux pourraient prendre la forme d’une pression mécanique – ; la force contondante de l’impact ou les toxines pénétrant dans le système nerveux central par la circulation sanguine. Les chercheurs se sont concentrés précisément sur cette couche la plus externe en tant que site d’interaction initiale entre les bactéries et le tissu protecteur de la bordure.

Des recherches récentes ont révélé que la dure-mère abrite également un grand nombre de cellules immunitaires, les cellules immunitaires et les cellules nerveuses résidant côte à côte. un indice qui a attiré l’attention de Chiu et Pinho-Ribeiro.

« En ce qui concerne la méningite, la plupart des recherches se sont concentrées jusqu’à présent sur les réponses cérébrales, mais les réponses dans les méninges, le tissu barrière où l’infection commence, n’ont pas été étudiées », a déclaré Ribeiro. .

Que se passe-t-il exactement dans les méninges lorsque les bactéries envahissent ? Comment interagissent-ils avec les cellules immunitaires qui y résident ? Ces questions restent mal comprises, ont déclaré les chercheurs.

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Comment les bactéries pénètrent dans les couches protectrices du cerveau

Dans cette étude particulière, les chercheurs se sont concentrés sur deux agents pathogènes : ;pneumonie à stétocoque et Streptococcus agalactie, principales causes de méningite bactérienne chez l’homme. Dans une série d’expériences, l’équipe a découvert que lorsque les bactéries atteignent les méninges, les agents pathogènes déclenchent une chaîne d’événements qui aboutit à une infection disséminée.

Premièrement, les chercheurs ont découvert que la bactérie libère une toxine qui active les neurones de la douleur dans les méninges. L’activation des neurones de la douleur par des toxines bactériennes, ont noté les chercheurs, pourrait expliquer les maux de tête sévères et intenses qui caractérisent la méningite. Les neurones activés libèrent alors un produit chimique de signalisation appelé CGRP. Le CGRP se lie à un récepteur de cellule immunitaire appelé RAMP1. La RAMP1 est particulièrement abondante à la surface des cellules immunitaires appelées macrophages.

Une fois que le produit chimique interagit avec le récepteur, la cellule immunitaire est effectivement désactivée. Dans des conditions normales, dès que les macrophages détectent la présence de bactéries, ils entrent en action pour les attaquer, les détruire et les engloutir. Les macrophages envoient également des signaux de détresse à d’autres cellules immunitaires pour fournir une deuxième ligne de défense. Les expériences de l’équipe ont montré que lorsque le CGRP est libéré et se lie au récepteur RAMP1 sur les macrophages, il empêche ces cellules immunitaires de recruter l’aide d’autres cellules immunitaires. En conséquence, la bactérie a proliféré et a provoqué une infection généralisée.

Pour confirmer que l’activation des neurones de la douleur induite par les bactéries était la première étape essentielle pour désactiver les défenses du cerveau, les chercheurs ont testé ce qui arriverait aux souris infectées dépourvues de neurones de la douleur.

Des souris sans neurones douloureux ont développé des infections cérébrales moins graves lorsqu’elles étaient infectées par deux types de bactéries qui causent la méningite. Les expériences ont montré que les méninges de ces souris avaient des niveaux élevés de cellules immunitaires pour combattre les bactéries. En revanche, les méninges de souris avec des neurones de la douleur intacts ont montré de faibles réponses immunitaires et beaucoup moins de cellules immunitaires activées, ce qui montre que les bactéries détournent les neurones pour saper la protection immunitaire.

Pour confirmer que le CGRP était bien le signal d’activation, les chercheurs ont comparé les niveaux de CGRP dans le tissu méningé de souris infectées avec des neurones de la douleur intacts et le tissu méningé de souris dépourvues de neurones de la douleur. Les cellules cérébrales de souris dépourvues de neurones de la douleur avaient des niveaux à peine détectables de CGRP et peu de signes de présence bactérienne. En revanche, les cellules méningées de souris infectées avec des neurones de la douleur intacts ont montré des niveaux nettement élevés de CGRP et de plus de bactéries.

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Dans une autre expérience, les chercheurs ont utilisé un produit chimique pour bloquer le récepteur RAMP1, l’empêchant de communiquer avec le CGRP, le produit chimique libéré par les neurones de la douleur activés. Le bloqueur RAMP1 a fonctionné à la fois comme traitement préventif avant l’infection et comme traitement après l’infection.

Les souris prétraitées avec des bloqueurs RAMP1 ont montré une présence bactérienne réduite dans les méninges. De même, les souris qui ont reçu des bloqueurs de RAMP1 plusieurs heures après l’infection et régulièrement par la suite présentaient des symptômes plus légers et étaient mieux capables de tuer les bactéries, par rapport aux animaux non traités.

Une voie vers de nouveaux traitements

Les expériences suggèrent que les médicaments qui bloquent le CGRP ou la RAMP1 pourraient permettre aux cellules immunitaires de faire leur travail correctement et de renforcer les défenses frontalières du cerveau.

Les composés qui bloquent le CGRP et la RAMP1 se trouvent dans des médicaments largement utilisés pour traiter la migraine, une affection dont on pense qu’elle provient de la couche méningée supérieure, la dure-mère. Ces composés pourraient-ils devenir la base de nouveaux médicaments pour traiter la méningite ? C’est une question qui, selon les chercheurs, mérite une enquête plus approfondie.

Une future ligne de recherche pourrait examiner si les bloqueurs CGRP et RAMP1 pourraient être utilisés en conjonction avec des antibiotiques pour traiter la méningite et augmenter la protection.

« Tout ce que nous trouvons qui pourrait affecter le traitement de la méningite au cours des premiers stades de l’infection avant que la maladie ne s’aggrave et ne se propage pourrait être utile pour réduire la mortalité ou minimiser les dommages ultérieurs », a déclaré Pinho-Ribeiro.

Plus généralement, le contact physique direct entre les cellules immunitaires et les cellules nerveuses des méninges offre de nouvelles pistes d’investigation intéressantes.

« Il doit y avoir une raison évolutive pour laquelle les macrophages et les neurones de la douleur résident si près les uns des autres », a déclaré Chiu. « Avec notre étude, nous avons découvert ce qui se passe dans le cadre d’une infection bactérienne, mais au-delà, comment interagissent-elles lors d’une infection virale, en présence de cellules tumorales ou dans le cadre d’une lésion cérébrale ? Tout cela est important. » fascinant. » questions futures. »

Fontaine:

École de médecine de Harvard

Référence magazine :

Rao, SM, et coll. (2023) Les bactéries détournent un axe neuro-immun méningé pour faciliter l’invasion du cerveau. Nature. doi.org/10.1038/s41586-023-05753-x.

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