Le vaccin à nanoparticules pourrait protéger contre les virus animaux, y compris les futures variantes du SRAS-CoV-2

Une étude récente publiée dans le les sciences Le journal a décrit que les nanoparticules du domaine de liaison au récepteur mosaïque (RBD) immunisent contre divers défis de sarbecovirus, y compris le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), parmi les modèles animaux.

Cette infographie illustre le nouveau vaccin, composé de RBD de huit virus différents. Le tableau montre le large spectre de variantes du SRAS-CoV-2 et des coronavirus apparentés contre lesquels le vaccin induit une protection. Crédit : Avec l’aimable autorisation de Wellcome Leap, Caltech et l’Institut Merkin

Arrière plan

Au cours des 20 dernières années, des épidémies ou pandémies associées au SARS-CoV et au SARS-CoV-2, deux CoV animaux de la lignée des sarbecovirus, ont touché l’espèce humaine. Malgré le développement rapide de vaccins puissants, la pandémie de maladie CoV induite par le SRAS-CoV-2 2019 (COVID-19) dure depuis plus de deux ans dans le monde. En fait, de nouvelles variantes (COV) inquiétantes du SRAS-CoV-2, telles que les COV Omicron gravement mutés, ont prolongé la pandémie de COVID-19.

De plus, la découverte de différents sarbecovirus chez les chauves-souris, dont certains interagissent avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), le récepteur d’entrée du SARS-CoV et du SARS-CoV-2, augmente le risque d’une nouvelle pandémie de CoV. . Par conséquent, le développement de thérapies et de vaccins pour se protéger contre les sarbecovirus zoonotiques et les COV du SRAS-CoV-2 est nécessaire de toute urgence.

Les auteurs de l’étude ont précédemment classé les anticorps anti-RBD neutralisants du SRAS-CoV-2 en quatre classes principales (classes I, II, III et IV) en fonction de leurs épitopes et s’ils ont identifié le RBD vers le bas ou vers le haut dans les trimères de pointe (S). Les approches vaccinales qui suscitent des anticorps de classe III, de classe IV et de classe I/IV pourraient immuniser contre les sarbecovirus zoonotiques potentiellement en développement et les variantes contemporaines et futures du SRAS-CoV-2.

À propos de l’étude

Dans la présente enquête, les scientifiques ont décrit l’immunogénicité animale et les évaluations de provocation virale pour tester les nanoparticules Mosaic-8 RBD, un vaccin pan-sarbecovirus potentiel dans lequel les RBD du SRAS-CoV-2 et sept sarbecovirus animaux sont liés de manière covalente à une protéine 60-mer. nanoparticule

L’équipe a utilisé le SARS-CoV-2 Beta RBD pour les analyses de provocation. Ils ont créé la mosaïque-8b, c’est-à-dire chaque nanoparticule montrant le SARS-CoV-2 Beta RBD et sept autres sarbecovirus RBD liés aux 60 régions, ou homotypiques, c’est-à-dire chaque nanoparticule montrant 60 répliques SARS-CoV-2 Beta RBD, Nanoparticules RBD-mi3. Les chercheurs ont exploité la plate-forme SpyCatcher-SpyTag pour attacher de manière covalente RBD aux séquences C-terminales de SpyTag003 à une nanoparticule 60-mer, c’est-à-dire SpyCatcher003-mi3, pour obtenir les deux types de nanoparticules RBD-mi3.

Les immunisations avec Mosaic-8b et homotypique SARS-2 Beta RBD-mi3 ont induit des anticorps neutralisants et contraignants chez des souris K18. (A) Gauche : calendrier de vaccination. Des souris K18-hACE2 ont été immunisées avec 5 µg (équivalents RBD) de mosaïque-8b, mosaïque-8 g, SARS-2 bêta homotypique ou l’équivalent molaire de nanoparticules SpyCatcher003-mi3 non conjuguées. Droite : Modèles structuraux de nanoparticules mosaïque-8 et homotypiques RBD-mi3 construits avec PDB 7SC1 (RBD), PDB 4MLI (SpyCatcher) et PDB 7B3Y (mi3).

Les auteurs ont examiné les réponses immunitaires et la protection contre l’infection virale chez des souris transgéniques de l’enzyme de conversion de la kératine 18-angiotensine humaine 2 (K18-hACE2) pour comparer l’efficacité des vaccins à nanoparticules homotypiques ou mosaïques RBD-mi3. Les quatre cohortes de souris K18-hACE2 vaccinées, contenant chacune 10 animaux, ont été infectées par le SARS-CoV-2 Beta ou le SARS-CoV.

Quatre jours après la provocation, les chercheurs ont prélevé des échantillons d’écouvillonnage pulmonaire et oropharyngé de quatre groupes de souris K18-hACE2. Les scientifiques ont évalué les quantités de virus infectieux et d’ARN viral dans ces échantillons.

L’équipe a également effectué des vaccins à nanoparticules homotypiques et mosaïques RBD-mi3 et des tests de provocation chez des primates non humains (PNH) pour étendre les découvertes actuelles à un autre modèle animal d’infection par le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV. Ils ont ensuite étudié si les nanoparticules mosaïques et homotypiques produisaient des anticorps anti-RBD de différentes manières.

Résultats

Selon les résultats de l’étude, les animaux vaccinés avec le RBD-mi3 SARS-CoV-2 homotypique et le RBD-mi3 mosaïque-8b ont montré une protection contre le défi SARS-CoV-2. Les auteurs ont noté que la mosaïque-8b n’avait qu’un huitième du RBD du SRAS-CoV-2 par rapport à son équivalent homotypique du SRAS-CoV-2. Ces découvertes impliquent qu’une nanoparticule de mosaïque RBD pourrait être un vaccin alternatif contre le COVID-19 pour prévenir les infections actuelles et futures du variant SARS-CoV-2.

De plus, les nanoparticules de mosaïque-8b et les nanoparticules non homotypiques de SARS-CoV-2 RBD-mi3 ont protégé les souris K18-hACE2 de la mortalité en réponse à un défi SARS-CoV incompatible, indiquant qu’un vaccin de nanoparticules de mosaïque pourrait également immuniser contre les maladies causées par éventuels Sarbecovirus zoonotiques incompatibles.

Bien que les nanoparticules homotypiques ne protègent pas complètement du SRAS-CoV chez les souris K18-hACE2, les auteurs ont noté que les titres viraux dans le tissu pulmonaire acquis chez les animaux vaccinés étaient inférieurs à ceux des animaux témoins. Cette inférence était pertinente, compte tenu de la possibilité d’une immunité incompatible conférée par la vaccination homotypique avec les nanoparticules SARS-CoV-2 RBD-mi3. Étant donné que seul un animal sur quatre présentait des concentrations virales mesurables dans les poumons par rapport à quatre sur quatre dans la cohorte témoin, les scientifiques ont noté qu’une certaine protection était évidente.

Les découvertes actuelles selon lesquelles une mosaïque RBD protégeait à la fois contre les défis de sarbecovirus appariés et non appariés, contrairement aux nanoparticules homotypiques SARS-CoV-2 RBD qui ne protégeaient entièrement que contre un défi apparié, étaient cohérentes avec les enquêtes de cartographie RBD montrant que les anticorps ciblant les territoires RBD conservés, non les épitopes immunodominants RBD de classe I et de classe II, ont été provoqués principalement par les nanoparticules mosaïque-8b mais pas homotypiques SARS-CoV-2 RBD-mi3.

conclusion

Pris ensemble, les travaux actuels ont comparé les réactions immunitaires chez les macaques et les souris provoquées par les nanoparticules RBD homotypiques (SARS-CoV-2 uniquement) et mosaïque-8 (SARS-CoV-2 plus sept sarbecovirus animaux). Les chercheurs ont découvert que la mosaïque-8 provoquait des réactions immunitaires importantes contre des souches virales incompatibles, telles que les sarbecovirus animaux et le SRAS-CoV.

La vaccination homotypique contre le SARS-CoV-2 ne protège que contre les provocations par le SARS-CoV-2. D’autre part, la vaccination mosaïque-8 a démontré une neutralisation égale des variantes du SRAS-CoV-2, telles que les Omicrons, et immunisé contre les infections par le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV. Suite à l’immunisation en mosaïque 8, la cartographie des épitopes a révélé un ciblage accru des épitopes conservés.

Ensemble, les découvertes actuelles indiquent que les nanoparticules Mosaic-8 RBD peuvent protéger contre les variants du SRAS-CoV-2 et toute future contagion du sarbecovirus.