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Le gène INPP5D joue un rôle clé en permettant aux cellules microgliales d’éviter l’accumulation de plaque.

Une modification du code ADN (mutation) d’un gène qui joue un rôle clé dans les défenses immunitaires du cerveau peut empêcher les cellules apparentées d’éliminer les amas remplis de protéines, selon une nouvelle étude chez la souris. L’accumulation de tels amas, également appelés plaque, déclenche une réponse immunitaire qui peut tuer les cellules cérébrales et peut conduire à la démence associée à la maladie d’Alzheimer. Les nouvelles découvertes pourraient offrir une nouvelle cible potentielle pour les thérapies qui affectent directement la mutation génétique, selon les auteurs de l’étude.

Le gène en question, l’inositol polyphosphate-5-phosphatase D (INPP5D), contient des instructions pour la construction d’enzymes qui incitent les cellules immunitaires appelées microglies à engloutir la plaque, les fragments endommagés de cellules cérébrales, les bactéries et les virus. Alors que des études antérieures ont lié ce gène à la maladie d’Alzheimer, son rôle spécifique dans la maladie n’a pas été clair.

L’étude a été menée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai. Il a montré qu’en seulement 3 mois, les souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir le gène INPP5D dans leur microglie ont développé 50% de dépôts de plaque en plus que les souris avec une microglie normale, les plaques chez les souris avec la mutation étant plus grandes, en moyenne.

Nos résultats fournissent de nouvelles preuves que l’inositol polyphosphate-5-phosphatase D joue un rôle essentiel en permettant aux cellules microgliales de défendre le cerveau contre l’accumulation de plaque. »

Philip Hasel, PhD, co-auteur principal de l’étude, chercheur postdoctoral, NYU Langone Health Institute for Neuroscience

La recherche, publiée en ligne le 30 novembre dans Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer, ont également révélé que davantage de microglies se regroupaient autour des sites de plaque chez les souris dépourvues d’INPP5D microgliale, bien que les auteurs de l’étude s’attendaient initialement à ce que le contraire soit le cas. Une explication possible, disent-ils, est que les cellules immunitaires défectueuses ne peuvent plus digérer efficacement la plaque qu’elles ont avalée et, par conséquent, davantage de microglies ont été recrutées pour éliminer les dépôts.

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Le Dr Hasel ajoute que l’INPP5D n’était pas le seul gène exploré dans la recherche. Les auteurs de l’étude ont également lié pour la première fois un groupe de gènes à l’accumulation de plaque lorsqu’ils ont découvert que chez les souris déficientes en INPP5D, plus de la moitié des gènes de ce groupe étaient actifs dans les cellules étroitement liées à la plaque. En particulier, ce groupe est connu pour produire des molécules qui déclenchent l’inflammation dans la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et diverses formes de démence.

Pour l’enquête, les chercheurs ont retiré INPP5D de la microglie, laissant le gène intact dans le reste de l’animal. Ce processus leur a permis de mieux voir l’impact spécifique du gène manquant sur le tissu cérébral. Ils ont ensuite mesuré l’accumulation de plaque et le comportement microglial environ trois mois plus tard.

Ensuite, l’équipe de l’étude a mesuré l’activité des gènes dans des échantillons de tissus cérébraux de rongeurs pour déterminer comment l’INPP5D interagit avec d’autres gènes. Ils ont comparé ces résultats avec des recherches antérieures chez des humains atteints de la maladie d’Alzheimer et ont observé les mêmes changements génétiques dans le groupe de gènes liés à la plaque. Cela suggère que le cluster peut jouer un rôle similaire dans la mort des cellules cérébrales chez notre propre espèce, explique le Dr Hasel.

« Ces résultats soulignent l’importance de s’assurer que l’inositol polyphosphate-5-phosphatase D et les enzymes qu’il produit fonctionnent efficacement pour prévenir l’accumulation de plaque », déclare le co-auteur principal de l’étude et neuroscientifique Shane A. Liddelow, PhD. « À l’avenir, les experts pourraient adapter les thérapies autour de ce gène pour potentiellement ralentir la progression de maladies telles que la maladie d’Alzheimer, le glaucome et la sclérose en plaques. »

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Le Dr Liddelow, professeur adjoint aux départements de neurosciences, de physiologie et d’ophtalmologie de NYU Langone, prévient que les auteurs de l’étude ont complètement éliminé l’INPP5D dans la microglie de souris, tandis que les humains atteints de la maladie d’Alzheimer conservent toujours une version mutée du gène. Il note également que puisque l’équipe de recherche n’a examiné qu’un instantané dans le temps, il n’est pas clair si une augmentation de l’accumulation de plaque et des changements dans le comportement microglial se produisent également à d’autres stades de la maladie.

Selon le Dr Liddelow, également membre du Langone Institute for Neuroscience de NYU, l’équipe de l’étude prévoit d’examiner exactement comment la microglie fonctionne mal en l’absence d’INPP5D et d’identifier d’autres gènes qui pourraient être impliqués dans la régulation de ces cellules immunitaires.

Police de caractère:

Université de New York Langone

Référence magazine :

Castranio, E.L. et coll. (2022) L’INPP5D microgliale limite la formation de plaques et la réactivité gliale dans le modèle murin PSAPP de la maladie d’Alzheimer. Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer. doi.org/10.1002/alz.12821.

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