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La recherche étend le puissant outil d’immunothérapie aux maladies auto-immunes

La thérapie anticancéreuse connue sous le nom de CAR-T a révolutionné le traitement de certains types de cancer du sang depuis son introduction en 2017. La thérapie utilise des cellules immunitaires génétiquement modifiées pour cibler et détruire les cellules cancéreuses.

Maintenant, en étudiant des souris atteintes d’une maladie auto-immune similaire à la sclérose en plaques (SEP), des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont montré que la même approche peut être utilisée pour tuer les cellules indésirables qui causent l’auto-immunité. Les conclusions, disponibles en ligne sur science immunologieétendre le puissant outil de l’immunothérapie à une classe de maladies souvent invalidantes et difficiles à traiter.

Nous avons pu utiliser les cellules CAR-T pour tuer uniquement les cellules immunitaires qui causent l’auto-immunité et non les autres cellules immunitaires dont vous pourriez avoir besoin pour vous protéger contre les virus ou d’autres infections. Nos cellules CAR-T ont été très efficaces pour traiter des souris atteintes d’une maladie semblable à la SEP. »

Chyi-Song Hsieh, MD, PhD, co-auteur principal, professeur Alan A. et Edith L. Wolff de rhumatologie et professeur de médecine et professeur de pathologie et d’immunologie

Au cœur de la thérapie CAR-T se trouvent les cellules T du système immunitaire, éléments cruciaux de la force de défense de l’organisme. Les cellules T répondent aux menaces telles que les bactéries, les virus et les cellules cancéreuses en coordonnant une attaque immunitaire et en tuant les organismes étrangers et les cellules infectées ou cancéreuses.

Mais de temps en temps, les lymphocytes T confondent des cellules saines avec des cellules infectées et tournent leurs armes contre les propres cellules et tissus du corps, déclenchant une maladie auto-immune. La SEP est marquée par des lymphocytes T voyous qui déclenchent la destruction de la myéline, l’enveloppe protectrice des nerfs. Au fur et à mesure que la myéline est consommée, la communication entre le cerveau et la moelle épinière et le reste du corps devient peu fiable et les personnes commencent à ressentir des symptômes tels que fatigue, douleur, picotements, problèmes de vision et perte de coordination. Les médicaments immunosuppresseurs peuvent supprimer l’activité autodestructrice des cellules T voyous, mais ces médicaments suppriment également les cellules T utiles et exposent les personnes à un risque d’infections graves.

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Dans les thérapies CAR-T contre le cancer, les médecins prennent les propres cellules T d’un patient, les modifient pour reconnaître et attaquer de manière agressive leur cancer spécifique, puis les réinjectent dans le corps dans le cadre d’une mission de recherche et de destruction. Inspirés par cette approche, les chercheurs ont entrepris de créer des cellules CAR-T équipées pour rechercher et détruire les cellules T voyous qui causent la SEP. L’idée était de fabriquer des cellules CAR-T qui fonctionnent de manière similaire au bureau des affaires internes d’un service de police, en supprimant les brebis galeuses de la force de défense des cellules T et en laissant les bonnes cellules T à leur place pour protéger le corps.

« La SEP peut vraiment éroder votre qualité de vie, et bien que les thérapies actuelles ralentissent l’évolution de la maladie, elles ne la guérissent pas et elles ont des effets secondaires », a déclaré le co-auteur principal Gregory F. Wu, MD, PhD, professeur agrégé de neurologie et de pathologie et immunologie. « Je pense qu’il s’agit d’une maladie complètement traitable, et les cellules CAR-T pourraient être la voie vers une bien meilleure thérapie. »

Avec Hsieh et Wu, l’équipe de recherche comprenait les co-auteurs Nathan Singh, MD, professeur adjoint de médecine, et Takeshi Egawa, MD, PhD, professeur agrégé de pathologie et d’immunologie.

Tout d’abord, les chercheurs ont fabriqué un appât. Ils ont conçu une molécule en combinant un fragment d’une protéine présente dans la myéline avec une protéine qui active les lymphocytes T. Seuls les lymphocytes T qui ciblent la myéline – ; les pommes pourries, pour ainsi dire -; répondrait à cette molécule hybride. Ensuite, ils ont chargé la molécule d’appât dans un type de cellule T connue sous le nom de cellule T tueuse. Toutes les cellules T voyous qui ont pris l’appât seraient tuées par les cellules T tueuses.

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C’était l’idée, du moins. Pour voir si cela fonctionnait, les chercheurs se sont tournés vers des souris atteintes d’une maladie semblable à la SEP. Le traitement de ces souris avec des cellules CAR-T modifiées a empêché la maladie chez celles qui n’avaient pas encore développé de problèmes et réduit les signes de maladie chez celles qui présentaient déjà des effets neurologiques.

« Nous travaillons pour améliorer les cellules CAR-T, afin qu’elles tuent plus efficacement et durent plus longtemps, afin que nous puissions obtenir de meilleurs résultats de traitement », a déclaré Hsieh. « Pour le moment, il n’y a aucun moyen de savoir qui va attraper la SEP ou quand, donc prévenir la maladie chez les gens n’est pas réaliste, mais nous pouvons la traiter, et je pense que l’approche CAR-T semble très prometteuse. »

La beauté de l’approche CAR-T est qu’en échangeant le fragment de protéine dans la molécule d’appât, les cellules T tueuses peuvent être redirigées vers différentes cellules immunitaires voyous pour traiter différentes maladies.

« Je vois des patients dans la clinique qui ont une maladie rare connue sous le nom de maladie des anticorps de la glycoprotéine des oligodendrocytes de la myéline (MOG) qui est très similaire à la SEP », a déclaré Wu. « Contrairement à la SEP, qui est compliquée, nous savons exactement quelle est la cible dans la maladie des anticorps MOG. J’aimerais pouvoir me débarrasser de ces cellules autoréactives pour mes patients, mais nous n’avons aucun moyen de le faire. Maintenant, nous travaillons à utiliser les propres cellules immunitaires du patient pour créer des cellules CAR-T qui tueraient ces cellules T autoréactives. »

Fontaine:
Référence magazine :

Yi, J., et coll. (2022) L’appauvrissement spécifique de l’antigène des cellules T CD4 + par les cellules CAR T révèle des rôles distincts des TCR d’affinité supérieure et inférieure au cours de l’auto-immunité. Sciences de l’immunologie. doi.org/10.1126/sciimmunol.abo0777.

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