Étude : concernant les variantes du SRAS-CoV-2 et le sexe biologique des patients affectant l’efficacité du molnupiravir

Concernant les variantes du SRAS-CoV-2 et le sexe biologique des patients affectant l’efficacité du molnupiravir, le premier médicament disponible par voie orale approuvé pour une utilisation ambulatoire contre le COVID-19, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Centre de recherche antivirale translationnelle du Institut des sciences biomédicales de l’Université d’État de Géorgie.

Le SRAS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19, a déclenché des vagues récurrentes d’infection dans le monde en raison de la longévité limitée de l’immunité induite par le vaccin, de l’hésitation de diverses populations à se faire vacciner et de variantes préoccupantes (p. alpha, bêta, gamma, delta et omicron) qui sont de plus en plus contagieux ou insensibles aux vaccins. Omicron a rapidement remplacé delta en tant que souche dominante en circulation après sa première apparition en novembre 2021.

Alors que les antiviraux oraux tels que le molnupiravir semblent prometteurs pour améliorer la gestion de la maladie, l’efficacité et la puissance du molnupiravir contre les variantes préoccupantes sont remises en question ou inconnues. Bien qu’omicron semble être plus doux que les variantes précédentes, il existe un besoin urgent de thérapies pour améliorer la gestion de la maladie en raison des taux d’infection quotidiens record et du nombre élevé d’hospitalisations.

L’étude publiée dans la revue Nature Communications a testé le molnupiravir contre des variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 dans des cellules en culture, des organoïdes épithéliaux des voies respiratoires humaines, des furets et un modèle de hamster nain de lésions pulmonaires graves de type COVID-19. L’analyse a révélé que le molnupiravir inhibait de la même manière les variantes préoccupantes dans les cellules et les organoïdes, et que le traitement réduisait l’excrétion et empêchait la transmission chez les furets.

De plus, la capacité du SRAS-CoV-2 à provoquer des maladies chez les hamsters nains dépendait de la variante d’intérêt et était plus élevée pour les variantes delta, gamma et omicron. Tous les hamsters traités au molnupiravir ont survécu, montrant une réduction de la charge virale pulmonaire d’un ordre de grandeur pour le delta à quatre ordres de grandeur pour le gamma. L’effet du traitement variait chez les hamsters infectés par omicron et la réduction de la charge virale était significative chez les mâles mais pas chez les femelles.

Nous avons établi dans ce manuscrit un nouveau modèle animal de SRAS-CoV-2 qui fournit une charge virale élevée d’omicron, qui est actuellement la variante préoccupante. Aucun des autres modèles n’a fait cela. Nous montrons que les hamsters nains fournissent un système expérimental robuste pour explorer les degrés de pathogénicité des différentes variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2. De manière inattendue, l’efficacité du molnupiravir contre l’omicron était variable parmi les hamsters nains individuels. Le sexe biologique des animaux est apparu comme un corrélat du bénéfice thérapeutique du molnupiravir par rapport à l’omicron, les mâles traités obtenant globalement de meilleurs résultats que les femelles. En revanche, le sexe biologique n’a eu aucun effet sur le bénéfice du traitement lorsque des hamsters nains ont été infectés par gamma ou delta, conformément aux données d’essais sur l’homme rapportées pour ces variantes préoccupantes.

Richard Plemper, auteur supérieur de l’étude, directeur du centre pour la recherche translationnelle antivirale et professeur distingué d’université, institut de l’état de la Géorgie des sciences biomédicales

Les scientifiques manquaient d’un modèle d’efficacité reflétant les lésions pulmonaires aiguës du COVID-19 potentiellement mortelles et d’une plate-forme expérimentale pertinente pour tester l’effet du molnupiravir dans l’atténuation des lésions pulmonaires causées par différentes variantes préoccupantes. Cette découverte pourrait permettre aux chercheurs d’explorer l’impact du traitement sur l’issue de la maladie.

« Sans données cliniques contrôlées évaluant l’efficacité du molnupiravir contre l’omicron, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats chez les hamsters nains s’étendent à la thérapie humaine », a déclaré Plemper. « Cependant, notre étude démontre que l’atténuation pharmacologique du COVID-19 sévère est complexe et tente de prédire l’efficacité des médicaments en fonction de ex vivo les concentrations inhibitrices seules peuvent être prématurées. Les résultats basés sur des hamsters nains montrent que des différences préoccupantes spécifiques à la variante dans la taille de l’effet du traitement peuvent être présentes. Directalertant sur la nécessité de réévaluer en permanence le bénéfice thérapeutique des antiviraux approuvés pour les sous-groupes de patients individuels à mesure que le SRAS-CoV-2 évolue et que de futures variantes potentielles préoccupantes peuvent émerger.