Bhavana Kunkalikar

Des variantes rares des gènes d’immunité IFN de type I pourraient être à l’origine du COVID-19 potentiellement mortel

Dans une étude récente publiée dans le medRxiv*serveur de préimpression, les chercheurs ont évalué si les variantes de perte de fonction (pLOF) des gènes d’immunité à l’interféron de type I (IFN) sont associées à la maladie à coronavirus potentiellement mortelle 2019 (COVID-19).

Étude : Les variantes rares prédites de perte de fonction des gènes d'immunité IFN de type I sont associées à la COVID-19 critique.  Crédit d'image : milliards de photos
Étude : Les variantes rares prédites de perte de fonction des gènes d’immunité IFN de type I sont associées à la COVID-19 critique. Crédit d’image : milliards de photos

Arrière plan

Le COVID-19 critique peut être causé par des anomalies innées autosomiques de l’immunité IFN de type I dépendante et indépendante du récepteur de type péage 3 (TLR3), telles que des déficits autosomiques récessifs (AR) d’IFNAR1 ou d’IRF7. Des études ont montré que les patients de moins de 60 ans étaient plus susceptibles de subir des erreurs innées de l’immunité (IEI). Ces résultats impliquent que les IFN de type I sont cruciaux pour l’immunité protectrice des voies respiratoires contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), avec une faible activité d’IFN de type I représentant jusqu’à 15 % à 20 % des cas d’infection potentiellement mortelle. COVID-19[FEMININEMalgrécepourcentageélevédansenviron80%descaslescausesdelapneumoniegraveàlaCOVID-19sontencoreinconnues

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’association entre les patients souffrant de COVID-19 sévère et les variantes pLOF de l’immunité IFN de type I.

Grâce au COVID Human Genetic Effort (CHGE), l’équipe a recruté plus de 9 000 personnes infectées par le SRAS-CoV-2 qui présentaient des symptômes cliniques. L’équipe a défini les cas de COVID-19 potentiellement mortels comme des patients atteints de pneumonie qui ont développé une maladie grave ou lorsque le patient a besoin d’une ventilation mécanique ou d’oxygène à haut débit, d’un choc septique ou de tout autre dommage organique nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI). Des échantillons de plasma provenant de patients ont été examinés pour l’existence d’auto-anticorps (auto-Abs) contre l’IFN de type I.

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Les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 qui étaient asymptomatiques ou paucisymptomatiques et avaient une maladie ambulatoire légère ont été incluses comme témoins. Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) positif, un test sérologique positif ou la présence de symptômes caractéristiques tels que l’anosmie ou l’agueusie après exposition à un patient atteint d’une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 ont déterminé l’existence d’une infection. Le séquençage de l’exome entier ou du génome entier (WGS) a été effectué sur des cas et des témoins, et les données de séquençage ont été utilisées pour identifier des variations de haute qualité.

Une analyse basée sur les gènes à l’échelle du génome de la charge des variants rares a été réalisée. Trois modèles génétiques ont été utilisés pour calculer un score génétique pour chaque gène basé sur les données génotypiques des variants rares putatifs : (1) Co-dominant : les échantillons ont été codés 2 si au moins un variant homozygote était présent, 1 si au moins un variant hétérozygote la variante était présente, et 0 sinon ; (2) hétérozygote : les échantillons ont été codés 1 si au moins un variant hétérozygote était présent et 0 sinon ; (3) récessif : les échantillons ont été codés 1 si au moins un variant homozygote était présent et 0 sinon. À l’aide de la boîte à outils EPACTS (Efficient and Parallelizable Association Container Toolbox), un test de rapport de vraisemblance (LRT) basé sur la régression logistique a été utilisé pour examiner la relation entre le score génétique de chaque gène et l’état de la maladie.

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Résultats

Grâce au CHGE, l’équipe a recueilli des données de séquençage de l’exome entier (WES) ou WGS pour 1 573 personnes atteintes d’une maladie modérée ou asymptomatique, c’est-à-dire sans pneumonie, et 3 503 patients atteints d’une pneumonie COVID-19 potentiellement mortelle. Avec 34 porteurs présents dans le groupe de patients contre six parmi les témoins, l’étude a confirmé l’enrichissement élevé en mutations rares de pLOF sur un total de 13 loci chez les patients souffrant de COVID-19 sévère.

De plus, 31 des 34 porteurs de variants pLOF étaient hétérozygotes, tandis que trois étaient homozygotes : un pour un variant de décalage de cadre IRF7, une délétion IFNAR1 de 4394 pb et une délétion IFNAR1 de 6624 pb. Les patients avaient tous des mutations pLOF homozygotes. En conséquence, l’odds ratio (OR) associé aux porteurs homozygotes était plus élevé que celui des porteurs hétérozygotes.

Un enrichissement hautement significatif a été découvert lors de l’analyse des variations rares de pLOF à 14 loci avec les variants biologiques LOF (bLOF) de TLR7. Pour les porteurs homozygotes/hémizygotes par rapport aux porteurs hétérozygotes, l’effet était plus important. De plus, les porteurs hétérozygotes étaient beaucoup plus âgés que les porteurs homozygotes/hémigygotes. Pris ensemble, ces résultats ont montré que les personnes atteintes de pneumonie COVID-19 sévère étaient enrichies de mutations rares de pLOF à 15 loci qui étaient impliquées dans l’immunité IFN de type I.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré qu’avec le déficit en TLR7 lié à l’X, de rares erreurs innées autosomiques liées à l’immunité IFN-dépendante de type I dans les virus de la grippe peuvent provoquer des types importants d’infections par le SRAS-CoV-2, en particulier chez les personnes de moins de 60 ans. Les recherches futures devraient enquêter sur les jeunes patients atteints de COVID-19 critique qui manquent d’auto-Abs contre l’IFN de type I pour déterminer les mutations avec une forte tendance au COVID-19 potentiellement mortel.

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*Nouvelles importantes

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique ou les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Référence magazine :
  • De rares variants prédits de perte de fonction des gènes d’immunité IFN de type I sont associés à la COVID-19 critique. Daniela Matuozzo, et al. medRxiv. est ce que je:

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