Des anomalies génétiques individuelles entraînent une insuffisance cardiaque de différentes manières, rapporte un consortium

La cardiomyopathie n’est pas une maladie uniforme. Au contraire, les anomalies génétiques individuelles conduisent à l’insuffisance cardiaque de différentes manières, rapporte un consortium international en les sciences.

Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui conduisent à l’insuffisance cardiaque chez les personnes atteintes de cardiomyopathie sont déterminés par la variante génétique spécifique que chaque patient porte, selon une recherche récemment publiée basée sur la première analyse complète des cellules cardiaques de cœurs sains et malades.

L’ouvrage, publié dans la revue Les sciences, Elle a été menée par 53 scientifiques de six pays d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Asie.

L’étude montre que les compositions des types cellulaires et les profils d’activation des gènes changent en fonction des variantes génétiques. Les chercheurs affirment que les résultats peuvent éclairer la conception de thérapies ciblées qui tiennent compte du défaut génétique sous-jacent de chaque patient responsable de sa forme particulière de cardiomyopathie.

L’équipe a étudié 880 000 cellules cardiaques individuelles

L’examen des gènes activés dans environ 880 000 cellules individuelles provenant de 61 cœurs défectueux et de 18 cœurs de donneurs sains comme référence était une tâche complexe qui nécessitait une équipe interdisciplinaire. Los órganos fueron adquiridos por el Brigham and Woman’s Hospital en Boston, EE. UU., la Universidad de Alberta en Canadá, el Heart and Diabetes Center North Rhine-Westphalia en Bad Oeynhausen, la Ruhr University Bochum en Alemania y el Imperial College London, Royaume-Uni.

Les principaux auteurs qui ont dirigé le projet sont Christine Seidman, professeur de médecine et de génétique à la Harvard Medical School et cardiologue au Brigham and Women’s Hospital; Jonathan Seidman, professeur de génétique à la Harvard Medical School ; Norbert Hübner, professeur de sciences cardiovasculaires et métaboliques au Centre Max-Delbrück de médecine moléculaire de l’Association Helmholtz (MDC) et Charité – Universitätsmedizin Berlin, ainsi que le Dr Gavin Oudit, Université d’Alberta, Canada ; Professeur Hendrik Milting, Heart and Diabetes Center NRW, Bad Oeynhausen, Ruhr University Bochum, Allemagne; Dr Matthias Heinig, Helmholtz Munich, Allemagne ; le Dr Michela Noseda du National Heart and Lung Institute de l’Imperial College de Londres, au Royaume-Uni, et la professeure Sarah Teichmann du Wellcome Sanger Institute de Cambridge, au Royaume-Uni. Les premiers co-auteurs sont Daniel Reichart, MD (Harvard), Eric Lindberg et Henrike Maatz, MD (tous deux MDC).

Lire aussi  L'exposition aux aérosols des cigarettes électroniques peut provoquer des arythmies cardiaques, selon une étude

Une maladie aux multiples causes

Les scientifiques se sont concentrés sur cardiomyopathie dilatée (DCM), la forme la plus courante d’insuffisance cardiaque conduisant à des transplantations cardiaques. Elle implique une expansion (dilatation) des parois de la cavité cardiaque, en particulier dans le ventricule gauche, la principale chambre de pompage du cœur. Les muscles cardiaques s’affaiblissent, compromettant leur capacité à se contracter et à pomper le sang, entraînant finalement une insuffisance cardiaque. Le consortium a étudié les tissus de patients présentant différentes mutations génétiques qui provoquent fréquemment des cardiomyopathies. Ces mutations se sont produites dans des protéines ayant différentes fonctions dans le cœur, et les analyses indiquent qu’elles ont déclenché des réponses différentes.

Nous avons étudié les variantes de gènes pathogènes dans le tissu cardiaque au niveau de la cellule unique, ce qui nous a permis de cartographier avec précision comment des variantes pathogènes spécifiques entraînent un dysfonctionnement cardiaque. À notre connaissance, il s’agit de la première analyse de ce type effectuée sur du tissu cardiaque, et nous espérons que cette approche pourra être utilisée pour étudier d’autres types de maladies cardiaques génétiques. »

Norbert Hübner, co-auteur principal

Les scientifiques ont précisément caractérisé les différentes mutations de chacun des cœurs et les ont comparées entre elles, ainsi qu’avec des cœurs sains et avec des cœurs dont les causes de dilatation et de dysfonctionnement étaient inconnues. Chaque type de cellule cardiaque et les nombreux sous-types ont été analysés un par un, en utilisant des méthodes de séquençage de cellule unique. Aucun laboratoire ne pouvait gérer à lui seul l’énorme quantité de données générées, mais une étroite collaboration entre des spécialistes de différentes disciplines a permis de dresser une image cohérente de chaque pièce du puzzle. Cette étude fait également partie des efforts du consortium international Human Cell Atlas (HCA), qui vise à cartographier chaque type de cellule du corps humain comme base pour comprendre la santé humaine et pour diagnostiquer, surveiller et traiter les maladies.

« Seul ce niveau de résolution nous permet de voir que les cardiomyopathies ne déclenchent pas uniformément les mêmes voies pathologiques », explique la co-auteure principale Christine Seidman. « Au contraire, différentes mutations ont suscité des réponses spécifiques et certaines réponses partagées qui conduisent à une insuffisance cardiaque. Ces réponses spécifiques au génotype indiquent des opportunités thérapeutiques qui peuvent éclairer le développement d’interventions ciblées avec précision », explique Seidman.

Lire aussi  La cartographie moléculaire du cœur et la technologie CRIPSR créent de nouvelles possibilités pour les sciences de la santé

cellules du tissu conjonctif hyperactives

« Par exemple, nous avons constaté que la fibrose (la croissance anormale du tissu conjonctif) observée dans le DCM n’est pas causée par un nombre accru de fibroblastes dans le cœur », explique Matthias Heinig, qui a effectué les analyses informatiques. « Le nombre de ces cellules reste le même. Mais les cellules existantes deviennent plus actives et produisent plus de matrice extracellulaire, qui remplit l’espace entre les cellules du tissu conjonctif », ajoute Eric Lindberg. Ainsi, au lieu d’une surproduction de cellules fibrotiques, les chercheurs n’ont observé qu’une modification de la proportion de sous-types cellulaires, marquée par une augmentation du nombre de fibroblastes spécialisés dans la production de matrice extracellulaire.

« Le phénomène était particulièrement prononcé dans le cœur des patients porteurs d’un gène RBM20 muté », explique Henrike Maatz. Cette observation s’est également reflétée dans les dossiers cliniques des patients. En moyenne, les patients porteurs de cette mutation spécifique ont développé une insuffisance cardiaque et ont eu besoin d’une greffe beaucoup plus tôt que les personnes atteintes d’autres formes génétiques de DCM. Le séquençage unicellulaire a révélé toute une série de différences spécifiques au génotype dans les cœurs dilatés.

Modèles spécifiques de changement

L’analyse a également montré que dans le cœur des personnes atteintes de cardiomyopathies arythmogènes (ACM), qui provoquent des troubles dangereux du rythme cardiaque, les cellules musculaires sont de plus en plus remplacées par des cellules graisseuses et du tissu conjonctif, en particulier dans le ventricule droit. Bien que cette forme de cardiomyopathie puisse également être causée par une mutation de plusieurs gènes, l’équipe a concentré son analyse sur le gène de la protéine plakophiline-2, ou PKP2 en abrégé. Ils ont comparé les voies de signalisation cellulaire des cellules obtenues à partir des ventricules droit et gauche. Les résultats identifient la cause de l’augmentation de la production de graisse cellulaire dans le muscle cardiaque des personnes atteintes de ce type de cardiomyopathie.

Lire aussi  La consommation précoce de noix peut améliorer la santé à mesure que nous vieillissons

« Les signatures moléculaires précises obtenues pour les cellules hautement spécialisées du cœur nous ont permis de prédire les voies de communication de cellule à cellule », explique Michela Noseda. L’équipe a découvert que différentes causes génétiques des cardiomyopathies étaient associées à des aberrations spécifiques des réseaux de communication cellulaire. « C’est une preuve claire des mécanismes spécifiques à l’origine de la maladie. »

Enfin, les scientifiques ont utilisé l’intelligence artificielle pour développer un modèle à partir de toutes ces données. Sur la base des modèles spécifiques de changements moléculaires dans différents types de cellules, l’algorithme peut prédire avec un degré élevé de confiance quelle mutation est présente, confirmant que les différences d’activation des gènes et des cellules sont associées à des variantes pathogènes de gènes spécifiques. .

Biomarqueurs pour thérapies ciblées

L’objectif ultime est de développer des thérapies individualisées pour les maladies cardiaques, ont déclaré les chercheurs, car un traitement spécifique au génotype peut être plus efficace et avoir moins d’effets secondaires. Le consortium a mis tous ses résultats à la disposition de la communauté scientifique en ligne. Seidman espère que cette ressource suscitera des études par d’autres groupes pour définir de nouveaux traitements pour prévenir l’insuffisance cardiaque, qui est maintenant une maladie incurable.

« Nous avons étudié les tissus de patients qui avaient besoin d’une transplantation cardiaque ; c’était leur dernière option », explique Hendrik Milting. « Nous espérons que les futurs traitements médicamenteux ralentiront au moins la progression de la maladie, et que les données de notre étude aideront à y parvenir. »

En attendant, l’équipe de recherche a identifié sa prochaine tâche. « Le tissu cardiaque que nous avons étudié provenait de personnes en phase terminale d’une maladie », explique Daniel Reichart, l’un des premiers auteurs. « Nous sommes ravis de voir quels changements nous découvrons dans les premiers stades de la maladie, par exemple, sur la base des biopsies endomyocardiques. » Peut-être trouveront-ils des biomarqueurs et des voies qui éclaireront la pathogenèse très précise de la maladie et permettront véritablement une médecine personnalisée, ajoute Gavin Oudit.

Police de caractère:

Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l’Association Helmholtz

Référence du magazine :

Reichard, D. et coll. (2022) Les variantes pathogènes endommagent les compositions cellulaires et la transcription unicellulaire dans les cardiomyopathies. Les sciences. doi.org/10.1126/science.abo1984.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *