Découverte de plusieurs gènes et variations génétiques individuelles associés à la fibrillation auriculaire

En el estudio genético más grande de arritmia cardíaca hasta la fecha, los investigadores dirigidos por Kazuo Miyazawa y Kaoru Ito en el Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas (IMS) en Japón informan el descubrimiento de varios genes y variaciones genéticas individuales que están asociadas con la fibrillation auriculaire. Les données de plus d’un million de personnes ont été analysées et des scores de risque polygénique basés sur les données génétiques ont été calculés. Les scores prédisaient la fibrillation auriculaire, et même les accidents vasculaires cérébraux et la mortalité, chez les personnes à risque. L’étude a été publiée le 18 janvier dans la revue scientifique Génétique de la nature.

La fibrillation auriculaire survient lorsque le cœur bat rapidement et de manière irrégulière, provoquant une accumulation de sang dans les oreillettes. Cela augmente le risque que des caillots sanguins se forment dans le cœur et se déplacent ensuite vers le cerveau où ils peuvent bloquer le flux sanguin et provoquer un accident vasculaire cérébral. En plus d’autres conditions telles que l’hypertension artérielle et le diabète, la fibrillation auriculaire est associée à certains facteurs génétiques, mais la manière exacte reste un mystère.

Les chercheurs ont examiné les génomes de plus de 150 000 individus japonais et ont trouvé 5 emplacements dans nos chromosomes, appelés locus génétiques, qui n’avaient jamais été associés à la fibrillation auriculaire. Parmi eux, deux incluent des variations génétiques propres aux populations d’Asie de l’Est. Une méta-analyse croisée d’ascendance ultérieure de plus de 1,2 million de personnes, la même population japonaise ainsi que celles de deux grandes études européennes, a donné un total de 150 loci génétiques critiques, dont 35 qui étaient nouveaux. Une analyse ultérieure a trouvé plus de 130 gènes associés à ces locus. Par conséquent, la probabilité que des variations dans un ou plusieurs de ces gènes provoquent une fibrillation auriculaire est élevée.

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Les gènes sont activés et désactivés selon les besoins par des protéines régulatrices spéciales appelées facteurs de transcription. Pour trouver des facteurs de transcription qui activent les gènes au niveau des locus associés à la fibrillation auriculaire, les chercheurs ont effectué une analyse intégrative à l’aide de données épigénomiques, à la recherche de protéines qui se lient aux locus nouvellement découverts. L’analyse a donné le facteur de transcription ERRg, qui était associé à des gènes qui régulent les processus qui se produisent dans les cellules du muscle cardiaque.

Cependant, une association n’est pas une preuve de causalité. Pour prouver que l’ERRg hyperactif pourrait être une cause directe de la fibrillation auriculaire, les chercheurs ont cultivé des cellules musculaires cardiaques humaines en laboratoire et facilité l’activité de l’ERRg. Ils ont trouvé une expression réduite de plusieurs gènes importants liés à la fonction cardiaque. De plus, les cellules du muscle cardiaque présentaient des battements cardiaques irréguliers et une contraction prolongée.

Jusqu’à présent, il n’était pas très clair quels gènes et comment leur régulation transcriptionnelle sont impliqués dans la physiopathologie de la fibrillation auriculaire. Dans cette étude, nous avons découvert un mécanisme clé en intégrant des données génomiques avec des données épigénomiques et transcriptomiques. »

Kazuo Miyazawa, premier auteur de l’étude

Le score de risque polygénique est un outil statistique utilisé pour prédire la susceptibilité génétique d’une personne à la maladie. Cependant, lorsque ces scores sont dérivés des données génétiques d’une population, ils ont du mal à prédire le risque dans une autre population. En ajoutant les nouvelles données japonaises à celles des études européennes, l’équipe RIKEN IMS a pu faire de meilleures prédictions. Ils ont constaté que plus le score était élevé, plus les personnes étaient jeunes lorsqu’elles développaient une fibrillation auriculaire. De plus, le score était significativement associé à l’AVC, même chez les personnes qui n’avaient pas reçu de diagnostic de fibrillation auriculaire, et pouvait prédire la survenue d’un décès par AVC.

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« En appliquant notre modèle au génome d’une personne, nous pouvons trouver des arythmies cardiaques cliniquement indétectables ou d’autres conditions connexes », explique Miyazawa. « C’est essentiel, car trouver des personnes à risque avant qu’elles ne subissent un AVC est l’objectif de toute analyse de prédiction des risques. »

Le simple fait de pouvoir trouver des personnes à risque de fibrillation auriculaire n’est que la première étape. La nouvelle étude conduit également à des idées de traitement. Comme l’explique Miyazawa, « Comme nous avons constaté que l’ERRg est probablement impliqué de manière critique dans la pathogenèse de la fibrillation auriculaire, il représente une cible potentielle d’intervention pharmaceutique pour les personnes identifiées comme à risque. »

Police de caractère:

RIKEN

Référence magazine :

Miyazawa, K. et coll. (2023) L’analyse pangénomique de la fibrillation auriculaire interancestrale révèle la biologie de la maladie et permet de prédire le risque cardioembolique. Génétique de la Nature. doi.org/10.1038/s41588-022-01284-9.

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