Base biologique d’un trouble de la reproduction causé par une mutation du gène de l’autisme

Une étude de l’Université de Californie, Riverside, a identifié la base biologique d’un trouble de la reproduction causé par une mutation génétique. Cette mutation génétique provoque également le syndrome de l’X fragile, l’une des principales causes génétiques de déficience intellectuelle et d’autisme.

Les chercheurs ont découvert que des mutations dans le gène fragile de la ribonucléoprotéine 1 messagère X, ou FMR1, contribuent à l’insuffisance ovarienne prématurée, ou POF, en raison de changements dans les neurones qui régulent la reproduction dans le cerveau et les ovaires. La mutation a été associée à une infertilité précoce, en raison d’un risque multiplié par 25 de FOP, mais les raisons ne sont pas claires.

La FOP est la forme la plus sévère de vieillissement ovarien prématuré, affectant environ 10 % des femmes et caractérisée par un déclin précoce des follicules ovariens et une ménopause précoce. Lorsque les femmes retardent la reproduction, les risques d’infertilité augmentent, notamment en raison de la mutation FMR1.

« Au cours des deux à trois dernières décennies, l’âge médian des nouvelles mères aux États-Unis et en Europe n’a cessé d’augmenter », a déclaré Djurdjica Coss, professeur de sciences biomédicales à l’UCR School of Medicine qui a dirigé l’équipe de recherche. « De plus, la ménopause précoce entraîne non seulement une infertilité précoce, mais aussi un risque accru de maladies cardiovasculaires et d’ostéoporose. Il est donc important de comprendre les raisons de ces troubles de la reproduction et éventuellement de trouver des traitements. risque de savoir quand avoir un enfant et comment surveiller ses résultats de santé.

Selon les Centers for Disease Control and Prevention, 19 % des couples hétérosexuels aux États-Unis souffrent d’infertilité et ont besoin d’une technologie de procréation assistée, qui peut être trop coûteuse pour de nombreux couples.

Coss a expliqué que les études précédentes sur les troubles de la reproduction médiés par FMR1 les examinaient exclusivement d’un point de vue endocrinien, ce qui signifie qu’elles étudiaient les changements dans les niveaux d’hormones et le fonctionnement des cellules endocrines des ovaires qui les produisent.

Nous adoptons une approche différente. Étant donné que le gène FMR1 est très abondant dans les neurones, nous postulons que les neurones qui régulent la reproduction sont affectés par la mutation FMR1, qui à son tour provoque une augmentation des niveaux d’hormones. En fait, nous avons trouvé une stimulation accrue des neurones dans l’hypothalamus qui régulent la reproduction, ainsi que davantage de neurones dans les ovaires qui contribuent à la synthèse des hormones ovariennes. »

Djurdjica Coss, professeur de sciences biomédicales, UCR School of Medicine

Pour faire la recherche, Coss et son équipe ont utilisé des souris transgéniques dépourvues du gène FMR1 pour imiter la condition chez les personnes présentant une mutation de ce gène. Ils ont d’abord déterminé que ce modèle de souris imite ce que l’on voit chez les femmes porteuses d’une mutation FMR1. Ils ont ensuite comparé les neurones régulateurs de la reproduction dans les ovaires et le cerveau entre ces souris et leurs homologues normaux. Ils ont découvert que des modifications de la fonction de ces neurones entraînaient une sécrétion plus rapide d’hormones chez les jeunes souris femelles transgéniques qui cessaient alors de se reproduire prématurément. Ils ont ensuite prélevé les ovaires de ces souris pour déterminer l’effet de la mutation FMR1 uniquement sur les neurones du cerveau.

« Cela nous a permis de déterminer que ces neurones du cerveau, appelés neurones de l’hormone de libération des gonadotrophines, présentent des changements de connectivité qui affectent leur fonctionnement », a déclaré Coss. « Le plus grand nombre de synapses les rend plus rapides et a plus d’impulsions de sécrétion hormonale. »

Son équipe a également déterminé que les neurones qui « innervent » les ovaires – ; fournir des nerfs aux ovaires – ; ils étaient plus abondants chez les souris transgéniques que chez leurs homologues normaux.

« Nous pensons que les augmentations que nous constatons dans les niveaux d’hormones ovariennes sont dues à des augmentations de l’innervation ovarienne plutôt qu’à des augmentations des cellules productrices d’hormones », a déclaré Coss. « La perspective endocrinienne soutient ce dernier ».

Ensuite, Coss et son équipe prévoient d’étudier si les effets de la mutation FMR1 peuvent être atténués en inhibant partiellement les neurones dans les ovaires.

« Nous prévoyons que cela pourrait normaliser les niveaux d’hormones ovariennes, permettant éventuellement une vie reproductive normale », a déclaré Coss.

Coss a été rejoint en studio par Pedro A. Villa, Nancy M. Lainez, Carrie R. Jonak, Sarah C. Berlin et Iryna M. Ethell.

L’étude, publiée dans la revue Frontières en endocrinologiea été soutenu par une subvention de l’Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain des National Institutes of Health.