Une étude identifie un régulateur épigénétique qui supprime les événements pathogènes dans la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est caractérisée par une inflammation chronique de la membrane synoviale, conduisant éventuellement à la destruction de l’articulation. L’altération épigénétique (le mécanisme de régulation de l’expression des gènes sans modification de la séquence d’ADN), comme de faibles niveaux de méthylation de l’ADN, est l’un des facteurs qui aggrave l’état de PR. Cependant, le mécanisme par lequel les altérations se produisent reste largement inconnu.

Dans la présente étude, nous avons identifié un régulateur épigénétique UHRF1 qui était nettement régulé positivement dans les fibroblastes synoviaux (SF) de souris modèles d’arthrite et patients atteints de PR. Une étude antérieure a montré que UHRF1 est un acteur clé dans le maintien de la méthylation de l’ADN, bien que le rôle de la PR soit inconnu. Pour comprendre le rôle de UHRF1 dans l’arthrite, nous avons généré des souris spécifiques à la SF. UHRF1 L’inactivation conditionnelle (cKO) et l’arthrite expérimentale ont été induites.

Les souris cKO présentaient des phénotypes arthritiques plus sévères que leurs congénères témoins. Ensuite, pour révéler la fonction UHRF1 dans SF, RNA-seq et MBD-seq ont été réalisés à l’aide de SF obtenu à partir de souris témoins et cKO. Des analyses intégratives à l’échelle du génome du transcriptome et du méthylome ont montré que l’expression de plusieurs cytokines était régulée positivement dans UHRF1-SF déficient accompagné de signatures réduites de méthylation de l’ADN.

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De plus, l’expression de UHRF1 dans la synoviale était corrélée négativement avec diverses pathogenèses chez les patients atteints de PR. Ces données suggèrent que la pathogenèse de la PR est exacerbée lorsque les niveaux d’UHRF1 sont faibles dans la SF. Enfin, nous avons évalué si la stabilisation UHRF1 contribue à améliorer la pathogenèse de l’arthrite. La ryuvidine, qui a été identifiée comme un produit chimique candidat pour stabiliser la protéine UHRF1, a été administrée à des souris modèles souffrant d’arthrite.

Les résultats ont montré que la pathogenèse de l’arthrite était améliorée par le traitement à la Ryumidine. De plus, Ryumidine a supprimé le développement d’organoïdes dérivés de RA-SF.

Cette étude a démontré que UHRF1 exprimé dans SF avec PR a un rôle protecteur dans la suppression de plusieurs événements pathogènes dans l’arthrite, suggérant que le ciblage de UHRF1 pourrait être une stratégie thérapeutique pour la PR.

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Université d’Ehime

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