Une étude découvre un rôle clé pour la voie de signalisation MKK3/6–p38γ/δ dans l’hypertrophie cardiaque

Une étude menée par des scientifiques du Centre national de recherche cardiovasculaire (CNIC) et dirigé par le Dr Guadalupe Sabio a identifié un rôle clé pour la voie de signalisation MKK3/6–p38γ/δ dans le développement de l’hypertrophie cardiaque. Les résultats, publiés dans la revue eVie, suggèrent que l’inhibition de p38γ/δ pourrait être une stratégie thérapeutique utile pour des maladies telles que la cardiomyopathie hypertrophique ; cependant, cette voie reste inexplorée en raison du manque d’inhibiteurs spécifiques pour ces enzymes kinases. L’étude montre également l’effet inverse sur l’inhibition d’un autre membre de cette famille de protéines, p38α, indiquant que l’utilisation clinique à long terme des inhibiteurs de p38α pour traiter les maladies chroniques risque d’endommager le cœur.

Le cœur humain bat environ 100 000 fois par jour pour pomper le sang dans tout le corps, fournissant l’oxygène et les nutriments dont les organes du corps ont besoin pour fonctionner. Le cœur doit répondre à cette demande de sang non seulement dans des conditions normales, mais également dans des conditions stressantes. Pour y parvenir, le cœur a la capacité d’augmenter sa taille, un processus appelé hypertrophie. L’hypertrophie cardiaque est la façon dont le cœur grandit après la naissance et est également une réponse normale à l’exercice physique, a expliqué le premier auteur Rafael Romero. Mais l’hypertrophie cardiaque peut également être causée par l’hypertension artérielle et certaines maladies génétiques.

Les cellules contractiles du cœur, appelées cardiomyocytes, contiennent de nombreuses voies moléculaires dont l’activation favorise l’hypertrophie cardiaque. « L’un d’eux est la voie p38, qui est activée en réponse à des stimuli de stress », a expliqué Romero. Les protéines p38 contrôlent un large éventail de processus et leur dérégulation a été liée à de nombreuses maladies, ce qui en fait des cibles thérapeutiques prometteuses pour une utilisation clinique. Cependant, des inhibiteurs spécifiques ont été identifiés pour une seule des isoformes de p38, p38α. Comme l’a reconnu le Dr Sabio, « les résultats des essais cliniques à ce jour ont été décevants, mais d’autres protéines de la voie, telles que p38γ, p38δ ou l’activateur en amont MKK6, sont des cibles thérapeutiques alternatives intéressantes ».

Dans cet esprit, l’équipe a étudié la sécurité et les éventuels effets négatifs à long terme de l’inhibition de MKK6. En utilisant des souris génétiquement modifiées dépourvues de MKK6, les scientifiques ont montré que l’absence de cette protéine réduisait l’espérance de vie. Ces souris ont développé une hypertrophie cardiaque lorsqu’elles étaient jeunes et ont développé un dysfonctionnement cardiaque en vieillissant. En utilisant d’autres modèles de souris, les chercheurs ont découvert que lorsque MKK6 est absent, l’activation de p38α est considérablement réduite.

Cependant, l’inactivation de p38α a favorisé une activation inattendue de l’autre branche de la voie, constituée des protéines MKK3, p38γ et p38δ. Cette activation a induit une autre des voies clés du développement de l’hypertrophie cardiaque, la voie mTOR.

Nous avons identifié un rôle clé pour la voie MKK3/6–p38γ/δ dans le développement de l’hypertrophie cardiaque. Cela a des implications pour l’utilisation des inhibiteurs de p38α pour traiter les maladies chroniques, car ils pourraient être cardiotoxiques à long terme. Dans le même temps, nos résultats indiquent que les efforts doivent être concentrés sur la recherche d’inhibiteurs spécifiques de p38g et p38d qui peuvent être utilisés pour traiter les maladies cardiaques. »

Dr Guadalupe Sabio, CNIC