L’insuffisance cardiaque est une maladie courante et dévastatrice pour laquelle il n’existe aucun remède. De nombreuses cardiomyopathies – conditions qui empêchent le cœur de pomper le sang telles que la cardiomyopathie dilatée (DCM) et la cardiomyopathie arythmogène (ACM) – ; peut entraîner une insuffisance cardiaque, mais les traitements des insuffisants cardiaques ne tiennent pas compte de ces différentes conditions.
Des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital et de la Harvard Medical School (HMS) ont entrepris d’identifier les molécules et les voies qui peuvent contribuer à l’insuffisance cardiaque, dans le but d’informer un traitement plus efficace et personnalisé. En utilisant le séquençage d’ARN mononucléotidique (snRNAseq) pour mieux comprendre les changements spécifiques qui se produisent dans différents types de cellules et états cellulaires, l’équipe a fait plusieurs découvertes surprenantes. Ils ont découvert que bien qu’il existe certaines signatures génétiques partagées, d’autres sont distinctes, fournissant de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie et prédisant qu’un traitement personnalisé pourrait améliorer les soins aux patients. Les résultats sont publiés dans Les sciences.
« Nos découvertes ont un potentiel énorme pour repenser la façon dont nous traitons l’insuffisance cardiaque et soulignent l’importance de comprendre ses causes profondes et les mutations qui conduisent à des changements qui peuvent altérer la fonction cardiaque », a déclaré la co-auteure correspondante Christine E. Seidman., MD. , directeur du Centre de génétique cardiovasculaire de la division de médecine cardiovasculaire de Brigham et professeur de médecine Thomas W. Smith au HMS.
Il s’agit de recherche fondamentale, mais elle identifie des cibles qui peuvent être poursuivies expérimentalement pour conduire de futures thérapies. Nos résultats soulignent également l’importance du génotypage – ; Le génotypage alimente non seulement la recherche, mais peut également conduire à un meilleur traitement personnalisé pour les patients. »
Christine E. Seidman, co-auteure correspondante et directrice, Center for Cardiovascular Genetics, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital
Seidman et Jonathan Seidman, PhD, professeur de génétique de la Fondation Henrietta B. et Frederick H. Bugher à HMS, ont collaboré avec une équipe internationale. Pour mener leur étude, Seidman et ses collègues ont analysé des échantillons de 18 témoins et 61 cœurs humains défectueux de patients atteints de DCM, d’ACM ou d’une cardiomyopathie inconnue. Le cœur humain est composé de nombreux types de cellules différents, notamment les cardiomyocytes (cellules du cœur battant), les fibroblastes (qui aident à former le tissu conjonctif et contribuent à la formation de cicatrices), les cellules musculaires lisses et bien d’autres. Les scientifiques utilisent snRNAseq pour examiner la lecture génétique d’une seule cellule, ce qui leur permet de déterminer les changements cellulaires et moléculaires dans chaque type de cellule différent.
À partir de ces données, l’équipe a identifié 10 types cellulaires majeurs et 71 états transcriptionnels distincts. Ils ont découvert que dans les tissus de patients DCM ou ACM, les cardiomyocytes étaient épuisés tandis que les cellules endothéliales et immunitaires augmentaient. En général, les fibroblastes n’ont pas augmenté mais ont montré une activité altérée. Analyse de plusieurs coeurs avec des mutations dans certains gènes de maladies – ; inclus TTN, PKP2, Oui LMNA découvert des différences moléculaires et cellulaires, ainsi que des réponses communes. L’équipe a également tiré parti des approches d’apprentissage automatique pour identifier les modèles cellulaires et les génotypes dans les données. Cette approche a en outre confirmé que si certaines voies pathologiques convergeaient, les différences de génotype favorisaient des signaux distincts, même dans les cas de maladie avancée.
Les auteurs notent que de futures études sont nécessaires pour mieux définir les fondements moléculaires des cardiomyopathies et de l’insuffisance cardiaque en fonction du sexe, de l’âge et d’autres données démographiques, ainsi que dans différentes zones du cœur. L’équipe a rendu ses ensembles de données et sa plate-forme librement disponibles ici.
« Nous n’aurions pas pu faire ce travail sans les dons d’échantillons de patients », a déclaré Seidman. « Notre objectif est d’honorer leurs contributions en accélérant la recherche et en rendant notre travail disponible afin que d’autres puissent continuer à faire progresser notre compréhension de la maladie, à améliorer le traitement et à travailler sur des stratégies pour prévenir l’insuffisance cardiaque. »
Hôpital Brigham et pour femmes
Reichard, D. et autres. (2022) Les variants pathogènes endommagent la composition cellulaire et la transcription unicellulaire dans les cardiomyopathies. les sciences. doi.org/10.1126/science.abo1984.