Le complexe d’attaque membranaire pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour retarder ou prévenir la DMLA.

Une étude du National Eye Institute (NEI) a identifié des variantes génétiques rares qui pourraient indiquer l’un des mécanismes généraux à l’origine de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), une cause fréquente de perte de vision chez les personnes âgées. Les variants génèrent des protéines mal formées qui altèrent la stabilité du complexe d’attaque membranaire (MAC), ce qui peut entraîner une réponse inflammatoire chronique de la rétine. Les résultats, publiés dans la revue iScience, désignent le MAC comme une cible thérapeutique potentielle pour retarder ou prévenir le développement de la DMLA. NEI fait partie des National Institutes of Health.

Il existe de nombreuses variantes génétiques connues qui augmentent ou diminuent le risque de développer la DMLA chez une personne ; cependant, la contribution de chacun de ces changements génétiques à la DMLA est faible.

Pour découvrir des variantes génétiques et des protéines ayant un lien direct avec la maladie, Anand Swaroop, Ph.D., chef du Laboratoire de neurobiologie, neurodégénérescence et réparation de NEI et auteur principal de l’étude, a collaboré avec Michael Klein, MD, un principal clinicien en DMLA à l’Université des sciences de la santé de l’Oregon (OHSU), à Portland. Klein a recueilli des informations cliniques auprès de centaines de patients, ainsi que de familles comptant un grand nombre de personnes atteintes de DMLA. Swaroop, Klein et leurs collègues ont recherché des familles porteuses de variantes très rares à l’origine de la DMLA, où l’effet de la variante génétique est très fort et où la variante affecte directement la structure et la fonction des protéines. Ce type de variante rare peut révéler la cause fondamentale de la maladie.

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« Bien que nous connaissions de nombreuses variantes génétiques qui affectent le risque de DMLA, seules quelques-unes ont directement identifié les altérations des protéines qui peuvent causer la DMLA », a déclaré Swaroop. « En examinant de grandes familles avec des variantes ultra-rares qui suivent de près la maladie à travers les générations, nous avons trouvé deux protéines qui pourraient être directement à l’origine de la pathologie de la DMLA chez les patients atteints. Ces protéines pourraient être des cibles pour de futurs médicaments. » .

Bien qu’il existe actuellement des traitements pour retarder la perte de vision chez les personnes atteintes de la forme humide de la DMLA, il n’existe aucun traitement pour la plupart des patients et aucun remède à la maladie.

Swaroop, Klein et leurs collègues ont découvert que dans quatre familles, les personnes atteintes de DMLA présentaient des mutations dans l’une des deux protéines qui forment une extrémité du MAC : C8-alpha et C8-bêta. L’équipe a découvert que les variantes des quatre familles AMD affectaient la capacité des protéines C8 à se coller les unes aux autres, modifiant potentiellement le comportement des MAC dans la rétine de l’œil.

MAC forme un pore circulaire, fermé à une extrémité par des protéines C8 ; le pore MAC permet le flux d’ions à travers la membrane externe des cellules. Ce pore est la dernière étape de la « cascade du complément », une partie du système immunitaire qui aide le corps à se défendre contre les agents pathogènes. Bien que les scientifiques aient initialement pensé que la seule fonction du MAC était de s’insérer dans les membranes cellulaires bactériennes et de tuer l’agent pathogène, des preuves plus récentes montrent que le MAC joue un rôle complexe dans la régulation des processus inflammatoires dans des tissus tels que la rétine.

Les données génétiques des études sur les maladies oculaires liées à l’âge NEI ont suggéré des rôles pour les protéines C8, ainsi que d’autres protéines plus haut dans la cascade du complément, dans la DMLA. Parce que MAC est la dernière étape de la cascade du complément, les variantes qui affectent l’une des protéines du complément peuvent être canalisées pour modifier la fonction MAC. Les chercheurs pensent que trop ou trop peu de MAC stable dans la rétine peut entraîner une inflammation destructrice, qui à son tour entraîne la progression de la DMLA.

Étant donné que le MAC est la fin de la voie du complément du système immunitaire et qu’il existe un lien si fort entre ces variantes rares et la maladie, nous pensons que le cibler peut être une stratégie plus efficace pour contrôler la DMLA. Avec un médicament à petite molécule, nous pourrions contrôler la force avec laquelle le MAC entraîne l’inflammation et, à partir de là, ralentir la progression de la DMLA. »

Anand Swaroop, Ph.D., directeur du laboratoire NEI de neurobiologie, neurodégénérescence et réparation

La recherche a été financée par le National Eye Institute, ainsi que par Research to Prevent Blindness, la Retina Research Foundation et le Casey Eye Institute Macular Degeneration Center.

Fontaine:

Instituts nationaux de la santé

Référence magazine :

Zelinger, L. et coll. (2023) Variantes de codage ultra-rares du facteur 8 du complément dans les familles atteintes de dégénérescence maculaire liée à l’âge. iScience. doi.org/10.1016/j.isci.2023.106417.

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