Dans un changement potentiel pour les patients atteints de diabète de type 2, une équipe de chercheurs de l’Institut du diabète, de l’obésité et du métabolisme (DOMI) de l’École de médecine Icahn du mont Sinaï a identifié une cible thérapeutique pour la préservation et la régénération des cellules bêta ( Cellules β)- ;cellules du pancréas qui produisent et distribuent l’insuline. Cette découverte pourrait prévenir la résistance à l’insuline et ainsi avoir des avantages significatifs pour des millions de personnes dans le monde. Les résultats de l’étude ont été publiés dans communication nature en juillet.
Toutes les principales formes de diabète sont causées par une masse insuffisante de cellules β. Lorsque la glycémie augmente dans le corps, par exemple en réponse à un régime riche en graisses, les cellules β réagissent en produisant et en libérant plus d’insuline pour contrôler la glycémie. Mais une glycémie élevée prolongée, connue sous le nom d’hyperglycémie, peut affecter la capacité des cellules bêta à fabriquer et à sécréter de l’insuline. Il en résulte un cercle vicieux d’augmentation des niveaux de glucose et de diminution de la fonction des cellules β, conduisant à la mort des cellules β ; un phénomène connu sous le nom de toxicité du glucose. Par conséquent, la préservation et la régénération des cellules β est un objectif thérapeutique pour le diabète.
L’équipe de recherche de Mount Sinai a découvert un mécanisme moléculaire qui semble être impliqué dans la préservation et la régénération des cellules β impliquant la protéine de liaison aux éléments de réponse aux glucides (ChREBP). Les chercheurs ont montré que la production d’une isoforme hyperactive de cette protéine, ChREBPβ, est nécessaire pour produire plus de cellules β en réponse à une demande accrue d’insuline dans l’organisme due à un régime riche en graisses ou à une exposition importante au glucose. Cependant, une augmentation prolongée du métabolisme du glucose peut conduire à un cercle vicieux dans lequel un excès de ChREBPβ est produit, entraînant une toxicité du glucose des cellules β et la mort subséquente.
L’équipe de recherche a découvert qu’il était possible de contrecarrer les effets de ChREBPβ et la mort des cellules β qu’ils ont observées en augmentant l’expression d’une forme alternative de la protéine, ChREBP⍺, ou en activant le facteur nucléaire érythroïde facteur 2 (Nrf2); une protéine qui protège les cellules des dommages oxydatifs ; chez la souris et les cellules β humaines, préservant ainsi la masse des cellules β.
Traditionnellement, la ChREBP était considérée comme un médiateur de la toxicité du glucose, mais nous avons noté qu’une forme, la ChREBPa, semblait protéger les cellules bêta. En utilisant des outils que nous avons développés et qui nous ont permis d’interroger indépendamment ces isoformes, nous avons découvert que ChREBPβ joue un rôle clé dans la destruction progressive des cellules β. Par conséquent, nous pensons qu’il s’agit d’un marqueur de l’hyperglycémie et de la toxicité du glucose. »
Donald Scott, PhD, professeur de médecine (endocrinologie, diabète et maladies osseuses) à Icahn Mount Sinai, et membre de DOMI et du Mindich Child Health and Development Institute
« De plus, nous avons découvert que si vous éliminez ChREBPβ ou si vous le neutralisez pharmacologiquement, vous pouvez atténuer les effets de la toxicité du glucose et protéger ces cellules. Cette découverte passionnante crée une opportunité de développer des agents thérapeutiques qui ciblent ce mécanisme moléculaire, bloquent efficacement la production de ChREBPβ et ainsi préserver la masse des cellules β Cela permettrait non seulement de relever le défi qui a conduit la recherche sur le diabète pendant des années, mais également d’empêcher les patients diabétiques de type 2 de devenir insulinodépendants en raison de la perte de masse des cellules β, ce qui aurait un impact significatif impact sur les résultats et la qualité de vie.
Sur la base de ces résultats, l’équipe de recherche souhaite explorer l’impact de la surproduction de ChREBPβ chez les patients atteints de diabète de type 1, qui diffère du diabète de type 2 en ce que le pancréas ne produit pas d’insuline. L’équipe s’intéresse également à la recherche de mécanismes moléculaires plus susceptibles de bloquer la production de ChREBPβ et ainsi de prévenir la toxicité du glucose et la mort subséquente des cellules β. De plus, il est prévu d’étudier si le cercle vicieux observé dans cette étude se produit dans d’autres tissus dans lesquels la ChREBPβ est exprimée, comme les reins, le foie et le tissu adipeux, ou la graisse corporelle, et pourrait donc contribuer aux complications.
« Cette étude a été rendue possible en réunissant toute l’expertise de DOMI dans des domaines tels que le séquençage d’ARN, l’imagerie 3D et la bioinformatique. Nos résultats fournissent une base pour préserver la masse de cellules β existante et pour développer de nouvelles approches thérapeutiques qui ont le potentiel de prévenir avec succès que des milliers de patients atteints de diabète de type 2 évoluent vers une dépendance à l’insuline », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Liora S. Katz, PhD, professeure adjointe de médecine à Icahn Mount Sinai.
Système de santé du mont Sinaï