Le récepteur-effecteur fragmenté cristallisable fonctionne comme un corrélat clé pour le développement d’un vaccin contre le sarbecovirus

Dans une étude récente publiée dans le bioRxiv* Serveur de préimpression, les chercheurs ont élucidé les mécanismes de protection immunitaire du pan-sarbecovirus à l’aide d’un panel de vaccins à vecteur de virus de l’encéphalite équine vénézuélienne couvrant les souches de chauve-souris aux souches humaines.

Des études ont fait état d’épidémies mondiales et régionales causées par les sarbecovirus; cependant, les mécanismes de protection croisée pilotés par les protéines de pointe (S) des sarbecovirus ne sont pas bien caractérisés, bien qu’ils soient essentiels pour développer des vaccins contre les pan-sarbecovirus. Des événements de type effecteur facilités par le récepteur cristallisable du fragment d’anticorps (FcR) ont été rapportés comme étant essentiels pour générer une immunité protectrice. Les FcR ont une forte affinité pour les sous-types d’anticorps immunoglobuline G (IgG).

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la particule de réplicon viral 3526 (VRP3526) du virus de l’encéphalite équine vénézuélienne comme plateforme de recherche pour déterminer les mécanismes de protection croisée immunitaire après le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) CoV Vaccinations S et CoV S pré-émergentes dans des modèles murins, avec provocation ultérieure à haute dose du SARS-CoV-2.

Des VRP exprimant des protéines S de plusieurs alpha-CoV et bêta-CoV ont été générés, y compris les CoV du rhume, NL63, HKU1 et OC43, pré-émergents (HKU3, RaTG13, SHCO14 et WIV1) et les sarbecovirus pandémiques (SARS-CoV-1) ., 2). Les protéines du Sarbecovirus S ont été regroupées selon la similarité des acides aminés, qui étaient : le groupe de clade 1a (WIV1, SHC014, SARS-CoV), le groupe de clade 2 (HKU3) et le groupe de clade 1b (virus SARS-CoV-2 et RaTG13). . ). L’analyse par immunofluorescence a vérifié l’expression de la protéine S parmi les cellules infectées par le VRP. Un modèle de souris mortelle a été utilisé pour tester la plateforme et évaluer la protection croisée induite par le S contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

L’équipe a immunisé des souris BALB/type c avec des VRP codant différents vaccins S et les a ensuite stimulées avec des VRP S homologues trois semaines après l’immunisation. Après trois semaines de rappel, les animaux ont été provoqués par voie intranasale avec la souche SARS-CoV-2 MA10. Les souris ont été surveillées pour leur poids corporel et leurs tissus pulmonaires ont été examinés pour détecter des lésions alvéolaires diffuses (DAD), des lésions pulmonaires aiguës (ALI) et une décoloration sévère (GLD). L’équipe a étudié si l’immunisation avec le β-CoV S du rhume humain exprimant le VRP protégerait contre le COVID-19. Des dosages immunologiques des cytokines ont été effectués pour évaluer les réponses des cytokines les deuxième et cinquième jours après la provocation.

Des souris âgées vaccinées avec des doses de départ et de rappel de VRP à 3,0 semaines d’intervalle ont été provoquées par voie intranasale avec [1.0 median lethal dose (LD₅₀)] SARS-CoV-2 MA10 21 jours après la vaccination de rappel. De plus, des tests de virus vivants ont été effectués pour évaluer les titres d’anticorps neutralisants. Une analyse de corrélation croisée a été réalisée pour délimiter les signatures de protection immunitaire générées par les vaccins VRP S. De plus, la capacité des sérums VRP S à induire l’ADCP (phagocytose cellulaire dépendante des anticorps) et l’ADNP (phagocytose des neutrophiles dépendante des anticorps) a été évalués. anticorps) contre la protéine S du SARS-CoV-2. Des expériences de transfert passif ont été réalisées pour évaluer le rôle effecteur du FcR dans la protection croisée des VRP S. Habitenten utilisant des souris BALB/c déficientes en FcR provoquées avec des doses létales de MA10.

Résultats

Livre électronique sur l’immunologie

Compilation des meilleures interviews, articles et nouvelles de l’année dernière.

Télécharger une copie gratuite

L’assemblage VRP de l’encéphalite équine vénézuélienne a généré des vaccins à titre élevé pour de puissants Habitent Expression de la protéine CoV S. Les protéines S des sarbecovirus à vecteur VRP sont protégées contre la SÉVÉRITÉ du COVID-19 chez les souris jeunes et âgées, et les VRP S du SRAS-CoV-2 sont protégées contre l’infection par le sarbecovirus hétérologue. Les vaccins VRP S ont induit des anticorps non neutralisants à réaction croisée et une protection médiée par les anticorps par le biais de mécanismes effecteurs Fc. La vaccination n’a pas empêché la réplication virale, mais elle a protégé contre les conséquences graves chez les souris provoquées par HKU3 et SARS-CoV-2.

Les vaccins à base de protéine S ont induit principalement des anticorps neutralisants homologues fortement dirigés contre S1 sans neutralisation croisée significative. De plus, les fonctions d’anticorps non neutralisants qui interviennent dans la protection croisée du virus se sont révélées être associées de manière mécanique aux anticorps Ig2a qui se lient à S2 et FcgR4 malgré un profil de protection homologue robuste. Vaccins homologues du SRAS-CoV-2 S comprenant des VRP protégés contre la perte de poids, les infections graves et la réplication virale après une provocation homologue. Les résultats de l’analyse ont indiqué des mécanismes de protection croisée axés sur S2 et axés sur le FcR, y compris l’ADCP.

Le vaccin VRP SARS-CoV-2 S était le seul vaccin qui offrait une protection presque complète contre la réplication homologue du virus. Les vaccins VRP RaTG13 S ont réduit les titres viraux de 10,0 fois et 1000 fois les deuxième et cinquième jours après l’infection, respectivement, par rapport aux témoins. Chez les animaux vaccinés avec HKU3 S VRP, le titre de la souche MA10 et le titre du virus du clade 1a ont été significativement réduits après l’infection. Les vaccins du clade 1b et du clade 2 ont protégé contre les lésions pulmonaires et la gravité du COVID-19. Les vaccins à base de protéine Sarbecovirus S ont induit des réponses T auxiliaires de type 1 (Th1) avec un regroupement marqué dirigé vers l’antigène vaccinal dans des rapports d’IgG2a à IgG1. Les fonctions non neutralisantes médiées par le Fc, telles que l’ADCP et le dépôt de complément dépendant des anticorps (ADCD), se classent au premier rang.

La détection de S2 par les sérums VRP S était associée à des fonctions médiées par l’effecteur Fc, tandis que S1 était fortement corrélée avec FcgR4. La région de répétition heptade 2 (HR2), les peptides de fusion (FP) et les sous-zones de la tige ont principalement conduit à la reconnaissance des IgG2a. Dans S2, HR2 était complètement conservé parmi les protéines S du sarbecovirus, tandis que HR1 variait. Le transfert passif d’anticorps a atténué le COVID-19 sévère. La liaison de VRP HKU3 S IgG2a aux sérums HR1 et RaTG13 à S2 était significativement corrélée à la protection contre l’infection. Il Habitent la protection contre les vaccins VRP S était liée à S2.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence l’importance des réponses immunitaires de protection croisée médiées par le FcR dans les conceptions de vaccins universels contre le sarbecovirus et ont montré que la fonction Fc de type non neutralisant conduisait principalement à la protection contre le sarbecovirus croisé régulée par les anticorps VRP.

*Nouvelles importantes

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique ou les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.