Intestin humain sur puce pour modéliser les lésions intestinales associées à un trouble inflammatoire pédiatrique

Dans cette interview, News-Medical discute avec le Dr Cicely Fadel et Amir Bein Ph.D de leurs recherches les plus récentes concernant le développement d’une puce de dysfonctionnement entérique environnemental (EED) qui révèle les effets de la nutrition et de la génétique sur les maladies infantiles.

Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours scientifique et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

Cicely W. Fadel : En tant que MD/PhD, ma passion pour l’utilisation des technologies émergentes pour mieux comprendre et traiter plus efficacement les maladies humaines a été le moteur de nombreuses étapes de ma carrière, du laboratoire au chevet du patient. La pratique de la médecine me donne le privilège de prodiguer des soins aux nouveau-nés gravement malades et à leurs familles. Cela met également en évidence les limites des thérapies actuelles et m’incite à rechercher une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie dans l’espoir d’élargir les options de traitement. J’ai commencé cette recherche après avoir acquis une appréciation clinique de la façon dont la prématurité conduit à la vulnérabilité intestinale dans le monde de la néonatologie et j’ai voulu comprendre comment la malnutrition conduit à la vulnérabilité intestinale dans le contexte de la santé mondiale.

Amir Ben : En tant que nutritionniste clinique et biologiste cellulaire (Ph.D., RD), mes recherches portent depuis plus d’une décennie sur la modélisation des maladies intestinales in vitro et l’étude des effets des conditions nutritionnelles sur la santé et la fonction intestinale. L’un de mes principaux intérêts de recherche est le travail interdisciplinaire qui combine l’ingénierie et la biophysique pour améliorer les capacités de recherche en biologie cellulaire. Cette expérience et ces antécédents m’ont conduit au domaine des organes sur puce, qui offre des capacités sans précédent pour étudier les réponses au niveau des organes humains à différentes conditions et aspects des voies de la maladie. Cette expertise en nutrition, biologie cellulaire, modélisation des maladies intestinales et outil de puce d’organe a permis d’entreprendre ce travail en créant un modèle EED de puce d’organe et d’en savoir plus sur l’effet de la nutrition sur cette maladie.

Pour ceux qui ne sont pas familiers, pourriez-vous présenter le dysfonctionnement entérique environnemental, ses causes, ses symptômes et les traitements actuellement disponibles ?

Le dysfonctionnement entérique environnemental est une forme de vulnérabilité intestinale qui survient lorsqu’une combinaison de malnutrition et d’exposition constante à des agents pathogènes entraîne une inflammation chronique de l’intestin. Cela se manifeste par un amincissement de la muqueuse intestinale, une croissance de bactéries intestinales anormales, un affaiblissement de la barrière intestinale et une incapacité à absorber correctement les nutriments. Les conséquences à long terme comprennent une mauvaise réponse aux vaccins oraux, une prédisposition à l’infection, un retard de croissance physique et cognitive et la mort. Les premiers efforts de traitement se sont concentrés sur le remplacement des nutriments, mais ces approches n’ont eu qu’un succès limité.

Dans son étude, il a utilisé la technologie Organ-on-a-chip. Quels avantages ce système microphysiologique apporte-t-il lors de l’étude de la maladie ?

Le contenu des cellules est important, mais le contexte dans lequel elles vivent l’est tout autant. L’environnement entourant une cellule lui fournit des signaux chimiques et mécaniques qui influencent son comportement. Lorsqu’une cellule est cultivée dans une boîte de culture bidimensionnelle statique, il lui manque ces signaux importants. Avec la technologie Organ-on-a-chip, vous pouvez fournir ces indices cruciaux, et lorsque vous regardez les gènes que les cellules expriment, ils ressemblent davantage à ceux exprimés par les cellules qui vivent à l’intérieur des organes du corps humain.

L’étude d’une maladie multifactorielle, comme l’EED, pose d’importants défis de modélisation et de méthodologie. Actuellement, seuls quelques modèles murins et aucun modèle humain in vitro peuvent être utilisés pour étudier cette maladie. Notre modèle d’organe sur puce de l’EED peut être exploité pour élucider la physiopathologie de la maladie et peut permettre le développement de nouvelles mesures préventives et thérapeutiques.

Comment votre puce spécifique a-t-elle été développée et ensuite comment avez-vous reproduit l’EED sur ces puces ?

Cette puce a été développée en étroite collaboration avec des chercheurs de l’Université Agha Khan au Pakistan. Ils ont pu cultiver des organoïdes à l’aide d’échantillons intestinaux de patients d’essais cliniques EED. Ces organoïdes ont été utilisés pour générer de l’épithélium intestinal vivant sur des puces EED. Nous avons ensuite exposé les puces à des milieux de culture cellulaire qui manquaient de composants nutritionnels clés qui sont également impliqués dans l’EED clinique.

Lors de l’étude des modèles d’expression génique des cellules sur vos puces EED par rapport aux puces saines, quelles ont été vos principales conclusions ?

Lorsque les puces dérivées de patients EED sont exposées à des carences nutritionnelles, elles présentent des changements transcriptionnels similaires à ceux observés dans les échantillons de biopsie clinique EED de patients au Pakistan, au Bangladesh et en Zambie. Lorsqu’ils sont spécifiquement comparés aux données de patients pakistanais EED, six des dix principaux gènes qui sont régulés à la hausse dans les échantillons de biopsie clinique ont également été régulés à la hausse dans nos puces EED nutritionnellement déficientes.

Les voies affectées comprenaient la régulation à la hausse des gènes liés à la défense antimicrobienne, à la production de chimiokines et à la privation d’acides aminés, avec une régulation à la baisse des gènes liés à l’absorption et à l’utilisation des acides gras, l’intégrité structurelle de la bordure en brosse, le métabolisme et la digestion de la métallothionéine et la mitose cellulaire.

Dans le contenu de l’EED, que nous a dit votre étude sur l’inné par rapport à l’acquis ?

Un avantage clé de la technologie Organ-on-a-chip dont nous pourrions tirer parti dans cette étude est sa modularité. En agrégeant indépendamment l’épithélium intestinal et la carence nutritionnelle des patients EED, nous avons constaté que transcriptionnellement, l’épithélium intestinal EED réagit différemment face à une carence nutritionnelle. Cela suggère que la nature et l’acquis jouent un rôle dans la physiopathologie de la maladie. Bien que cela puisse paraître surprenant pour une maladie endémique dont le diagnostic repose sur la morphologie intestinale, il est important de noter que ce travail s’est concentré sur une sous-population clinique importante de patients EED récalcitrants à l’intervention nutritionnelle. Leur maladie grave peut être motivée uniquement par une réponse au stress déclenchée par des facteurs génétiques ou épigénétiques prédisposants concurrents.

Comment envisagez-vous les technologies de maladie sur puce pour mieux comprendre la cause de la maladie ?

L’un des principaux obstacles à la modélisation des maladies consiste à imiter les réponses au niveau des organes humains dans un système in vitro simplifié. La technologie Organ-on-a-chip offre cette capacité en permettant la compartimentation et le contrôle des signaux mécaniques qui génèrent une fonctionnalité physiologiquement pertinente des organes miniaturisés. Grâce à cela, la modélisation des maladies sur puce fournit des résultats plus précis en étudiant les mécanismes de la maladie et les réponses aux différentes perturbations/traitements. En utilisant cette approche, nous pouvons maintenant mieux comprendre les causes principales et combinées d’une maladie et l’efficacité potentielle des traitements.

Quelle est la prochaine étape pour vous et vos recherches ?

Cicely Fadel : En plus de poursuivre mon travail clinique, j’utiliserai mon expérience clinique et de recherche en tant qu’agent principal de programme à la Fondation Bill & Melinda Gates pour l’équipe Outils et découverte de la santé maternelle, néonatale et infantile. Ce poste au sein de la Division de l’égalité des sexes se concentrera sur le développement d’un portefeuille de technologies et de produits émergents pour faire progresser les soins de santé néonatals à l’échelle mondiale. Ce travail mettra à profit mon expérience en néonatologie et mon expertise dans les approches de recherche innovantes de pointe pour traiter les principales causes de maladie dans les pays à revenu faible et intermédiaire.

Amir Ben : Avec ma formation en biologie cellulaire et en systèmes microphysiologiques, mes recherches portent sur l’utilisation d’organes sur puce pour étudier les réponses spécifiques à un organe et multi-organes. Dans mon poste actuel, à la tête de la recherche et du développement biologiques d’une plateforme Bio-IA chez Quris Technologies, je me concentre sur l’intersection des modèles d’organes sur puce avec la biodétection en temps réel, la détection à haut débit et une intelligence artificielle puissante pour prédire la toxicité des médicaments. dans les études cliniques.

À propos de Cicely Fadel

Le Dr Cicely Fadel s’occupe de nouveau-nés gravement malades au Beth Israel Deaconess Medical Center tout en travaillant avec la Fondation Bill & Melinda Gates pour promouvoir l’égalité des sexes dans le monde par le biais de la santé maternelle et néonatale. Cicely est actuellement néonatologiste adjointe et enseignante en pédiatrie à la Harvard Medical School et agente principale de programme au sein de l’équipe de découverte et d’outils de santé maternelle, néonatale et infantile de la Fondation Gates. Il a obtenu son doctorat en médecine et un doctorat. en neurosciences de l’Université de Yale avant de terminer sa résidence en pédiatrie et d’occuper le poste de résidente en chef au Children’s Nationwide Medical Center à Washington, DC. Elle a complété sa bourse de recherche en néonatologie au Harvard Neonatal-Perinatal Fellowship Program, où elle était Senior Fellow. Avant de rejoindre la Fondation Gates, Cicely a utilisé la technologie de pointe des puces d’organes au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering pour étudier la vulnérabilité intestinale pédiatrique dans le contexte de la prématurité et de la malnutrition.

À propos d’Amir Bein

Amir Bein (PhD, RD), est vice-président de la biologie chez Quris Technologies, une société Bio-Ai développant une plate-forme de prédiction de la toxicité des médicaments avant de passer aux études cliniques. Amir a obtenu un doctorat. de l’Université hébraïque de Jérusalem, où il a obtenu son diplôme de lauréat du programme de leadership et de responsabilité Harry et Sylvia Hoffman pour son doctorat distingué. étudiants. Il possède une vaste expérience de recherche dans in vitro modélisation des maladies et des organes, associant biologie cellulaire et systèmes microphysiologiques.

Avant de rejoindre Quris, il a dirigé des recherches de pointe à enjeux élevés au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l’Université de Harvard, développant et utilisant la technologie Organ Chip pour étudier les mécanismes de la maladie, modèle inf.Conditions défavorables telles que le virus Corona et le test de réutilisation des médicaments.